Gesponsord door:
Terug Naar overzicht

Nieuwe klinische studie met fytonutriënten (fytoalexinen)

een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek

02-dec-2022

Auteurs

Raghu Raman1, Bathoju Gayathri2 en M Vijay Kumar3

1Hoofddocent, Afdeling Radiotherapie, MNJIO & RCC, Hyderabad, India; 2Grondlegger en directeur, Adya Biotech, 3-4-114/A, Sai Chitra Nagar, Ramanthapur, Hyderabad, Telangana, India; 3Hoogleraar, vakgroep Radiotherapie, MNJIO & RCC, Hyderabad, India

Corresponderende auteur: Bathoju Gayathri, Grondlegger en directeur, Adya Biotech, 3-4-114/A, Sai Chitra Nagar, Ramanthapur, Hyderabad, Telangana, India.

Datum ontvangst: 10 februari 2022
Datum acceptatie: 29 maart 2022
Publicatiedatum: 4 april 2022

Abstract

Achtergrond: Capsules van 500 mg met NESEM/S2013 werden door NPP Ltd geproduceerd. Deze bevatten de geëxtraheerde secundaire plantaardige metabolieten S40, S54, S55 (extracted Secondary Plant Metabolites oftewel eSPM’s). Deze eSPM’s bleken biologisch actief in menselijke cellen met kankerspecifieke mono-oxygenasen. Er werden uitgebreide beoordelingen van de biologische beschikbaarheid uitgevoerd. Een geoptimaliseerd mengsel werd gecapsuleerd in een tweedelige harde vegetarische capsule (Vcaps) van 500 mg, maat nul. (Opmerkingen: NESEM’s worden geproduceerd via de shikimate-route door natuurlijke elicitatiemechanismen; NESEM is een acroniem voor Naturally Elicited Specifically Extracted Molecules*).
In eerdere studies is vastgesteld dat NESEM/S2013’s fytonutriënten zijn die als fytoalexinen geclassificeerd worden en via meerdere mechanismen werkzaam zijn. Een van die mechanismen is het intrinsieke metabolisme dat wordt uitgevoerd door CYP1B1, een universele tumormarker die zorgt voor verstoringen van de celcyclusprocessen die de apoptose teweegbrengen. De beschikbaarheid van deze fytonutriënten in onze voeding is beperkt door moderne landbouwpraktijken en voedselverwerking. Een plant produceert fytoalexinen als een soort verdedigingsmechanisme tegen infecties of aanvallen van vraatzuchtige organismen. Het doel van dit onderzoek is te bepalen welk effect NESEM/S2013 heeft, als aanvulling op een reguliere kankerbehandeling, op de kwaliteit van leven (quality of life, QoL) en de overleving van patiënten met maligniteiten in het hoofd-halsgebied, het maag-darmkanaal, de eierstokken, de borsten en de longen.

*NESEM’s staan ook wel bekend onder de naam salvestrolen.

Patiënten en methoden: Dit onderzoek was een gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek met een cohort van 102 patiënten in twee groepen. De patiënten hadden maligniteiten in het hoofd-halsgebied, de longen, de borsten, het maag-darmkanaal en de eierstokken. De proefpersonen in de twee groepen werden gerandomiseerd voor ofwel chemotherapie, radiotherapie en chirurgie ofwel een combinatie van twee of meer therapieën. Beide groepen kregen vitamine C en B-complex. Daarnaast kreeg de testgroep NESEM/S2013 (drie capsules van elk 500 mg NESEM/S2013 als oplaaddosering gedurende een maand, gevolgd door twee capsules van elk 500 mg NESEM/S2013 tot stopzetting of overlijden). Afgezien van NESEM/S2013 werd de controlegroep op dezelfde behandeld als de testgroep.

Resultaten: Bij de patiënten met hoofd-halskanker was de gemiddelde algehele overleving (overall survival, OS) met p=0,0441 significant. In de testgroep was de gemiddelde OS 15,91 ± 10,73 maanden vergeleken met 8,0 ± 5,83 maanden in de controlegroep. Dit komt neer op een met 99% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. Bij proefpersonen met longkanker was de gemiddelde OS in de testgroep 8,708 ± 9,006 maanden vergeleken met 2,292 ± 1,484 maanden in de controlegroep. De gemiddelde OS was met p=0,0234 significant. Dit komt neer op een met 280% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. Bij patiënten met kanker van het maag-darmkanaal was de gemiddelde OS in de NESEM/S2013-groep 10,000 ± 10,317 maanden vergeleken met 3,550 ± 3,700 maanden in de controlegroep, wat significant was (p=0,0792). Dit komt neer op een met 182% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. Bij patiënten met eierstokkanker was de gemiddelde overleving 17,63 ± 7,19 maanden in de NESEM/S2013-groep vergeleken met 6,63 ± 7,56 in de controlegroep, wat statistisch significant is (p=0,0099) en neerkomt op een met 166% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. Bij patiënten met borstkanker was de gemiddelde overleving in de testgroep vergeleken met de controlegroep met p=0,9073 statistisch niet significant. Bij de borstkankerpatiënten bedroeg de gemiddelde overleving in de testgroep 21,80 ± 6,96 maanden in vergelijking met 22,10 ± 4,01 maanden in de controlegroep.

Na 24 maanden (3 maanden na de studie) waren 9 proefpersonen van de NESEM/S2013-groep (90%) en 7 proefpersonen van de controlegroep (70%) nog in leven, wat neerkomt op een met 29% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. De algehele overleving (OS) was significant in de NESEM/S2013-groep (14,480 ± 10,036 maanden) in vergelijking met de controlegroep (8,333 ± 8,507 maanden), p=0,0012, wat neerkomt op een met 75% verhoogde overlevingskans. De gemiddelde Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) was 1,12 ± 0,773 in de NESEM/S2013-groep (n=51) vergeleken met 1,58 ± 0,8593 in de controlegroep (n=51), wat statistisch significant was (p=0,00591). De Hamilton Anxiety (HAM-A) scores in beide groepen waren niet significant (p=0,97): 2,4314 ± 2,9138 in de NESEM/S2013-groep (n=51) versus 3,0612 ± 3,4666 in de controlegroep (n=51). De gemiddelde PG-SGA-scores (Patient-Generated Subjective Global Assessment) waren ook niet significant (p=0,312209): 6,4688 ± 2,8959 in de NESEM™/S2013-groep (n=51) versus 7,625 ± 5,7291 in de controlegroep (n=51).

Conclusie: De literatuur over de werkzaamheid van NESEM/S2013s als aanvulling op een kankerbehandeling is schaars. Tot nu toe zijn slechts één casus en een rapport over een reeks van casussen bekend. Er zijn nog nooit gerandomiseerde, gecontroleerde, klinische onderzoeken met NESEM/S2013 als aanvulling op een conventionele kankerbehandeling uitgevoerd. Het werd daarom bijna cruciaal om de rol van NESEM/S2013 op een gerandomiseerde, gecontroleerde manier te bestuderen. Het onderzoek werd opgezet om de QoL en de overleving van 102 patiënten met kanker van hoofd-halsgebied, longen, borsten, maag-darmkanaal of eierstokken te vergelijken wanneer NESEM/S2013 werd toegevoegd aan de voorgeschreven behandeling. De studie toonde aan dat de OS bij maligniteiten in het hoofd-halsgebied, de longen, het maagdarmkanaal en de eierstokken verbeterde, wanneer NESEM/S2013’s werden toegevoegd aan dezelfde op TNM gebaseerde behandeling. NESEM/S2013’s hadden een positief effect op de ECOG-PS, maar geen significant effect op HAM-A of PG-SGA. We kunnen concluderen dat NESEM/S2013’s een rol kunnen hebben gespeeld in de verbetering van de OS en de ECOG-PS. De bevindingen van zowel de CYP1B1-route als NESEM/S2013 zijn hoopgevend voor een betere behandeling van kanker. Het is ook geruststellend dat deze middelen geen extra toxiciteit of bijwerkingen veroorzaken. Gerandomiseerde onderzoeken in grotere opstellingen kunnen meer inzicht geven in de rol van NESEM/S2013’s en hun werking bevestigen.

Trefwoorden: NESEM/S2013; CYP1B1; polyfenol; fytoalexine; cytochroom P450; dieet en stress; piceatannol; chemotherapie; chirurgie; bestraling.

Introductie

NESEM/S2013’s zijn natuurlijke verbindingen die kankerspecifiek zijn wanneer het enzym CYP1B1 hen in kankercellen activeert. Dit enzym, behorend tot een subgroep van mono-oxygenasen met de naam cytochroom P450-enzymen, is bekend als CYP1B1 en werd in 1995 voor het eerst geïdentificeerd door Dan Burke.(1) Ten tijde van de ontdekking stelde Burke voor om CYP1B1 te gebruiken als doelwit voor medicijnen. Uit later onderzoek bleek dit een veelbelovend reddingsmechanisme dat afhankelijk is van de metabole activiteit van CYP1B1.(2-4) Een belangrijke ontdekking in dit verband was dat CYP1B1 tot expressie komt in alle maligniteiten, ongeacht de oncogene oorsprong. Bij alle gezonde cellen werd dit enzym niet aangetroffen.(5-7) Het wordt nu algemeen beschouwd als een universele tumormarker.(8) Wanneer CYP1B1 NESEM/S2013’s metaboliseert, ontstaan metabolieten die helpen bij de apoptose van de kankercel. Op die manier werken NESEM/S2013’s als natuurlijke prodrugs die specifiek gericht zijn op het doden van de kwaadaardige cellen zonder enige toxiciteit voor normale cellen. Dit CYP1B1-mechanisme zou profylactisch kunnen werken bij het doden van microscopische kankercellen na mutatie of tumoren in een therapeutische setting.

Elke NESEM/S2013-capsule (ongeveer 500 mg) bevat een gepatenteerd extractmengsel van citrusvruchten, pompoen (Cucurbita maxima) en druivenpitten (Vitis vinifera) en vele andere verbindingen in wisselende verhoudingen, al naar gelang de beschikbaarheid. In tegenstelling tot veel medicijnen bestaan NESEM/S2013’s uit meerdere unieke moleculaire bestanddelen en is de receptuur zo ontwikkeld dat hun unieke eigenschappen tot uiting komen.(9) NESEM/S2013’s worden door planten gesynthetiseerd als onderdeel van een afweermechanisme en zijn onschadelijk voor de mens.

De in celculturen aangetoonde werkingsmechanismen van NESEM/S2013’s berusten op twee veronderstellingen. De eerste is de werking als natuurlijke prodrugs die zich beperken tot kankercellen en in deze cellen de apoptose induceren, zonder schade te berokkenen aan normale cellen.(10-12) Het enzym CYP1B1 behoort tot de cytochroom P450-familie. P450’s zijn bekende medicijn-metaboliserende enzymen. Daarnaast is bekend dat CYP1B1 chemotherapiemiddelen metaboliseert/ontgift. Daarom vermoedt men dat de tweede werkingswijze van NESEM/S2013 bestaat uit het voorkomen van inactivatie van chemotherapiemiddelen door te concurreren voor de bindingsplaats van CYP1B1. Dit effect verhoogt de effectiviteit van chemotherapiemiddelen lokaal in de kankercel. Beide werkingswijzen maken NESEM/S2013 tot een ideale aanvulling op vele, zo niet alle kankerbehandelingen.(2)

Volgens analyse van het Institute for Health Metrics and Evaluation in Washington (VS) (Indian express van zondag 28 februari 2021) stond India in 2016 met 106,6 nieuwe kankergevallen per 100.000 op de tiende plaats. Dit onderzoek had als doel het positieve effect van NESEM/S2013 vast te stellen, een nutritionele aanvulling op de reeds bestaande conventionele behandeling van kankerpatiënten, om te bepalen of NESEM/S2013 toegevoegde waarde kan bieden. Naar verluidt blijven de metabolieten die ontstaan door de metabolisering van NESEM/S2013 door CYP1B1 beperkt tot kankercellen en worden ze door celvernietiging onschadelijk gemaakt. Dit natuurlijke afweermechanisme van NESEM/S2013 zou voor patiënten gunstige effecten kunnen hebben vanwege de niet-toxische werking. Deze stoffen geven kankerpatiënten nieuwe hoop door een cascade van processen in gang te zetten, die buitengewoon gunstige effecten op het menselijk lichaam kan hebben.

Patiënten en methoden

Het onderzoek werd uitgevoerd in een regionaal kankercentrum, het Institute of Oncology & Regional Cancer Centre (MNJIO & RCC) in Hyderabad, Telangana, India, waar patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten werden gekozen omdat zij het grootste deel van de poliklinische patiënten in het regionale kankercentrum vormden (hoofd-halsgebied, maag-darmkanaal, longen, eierstokken en borsten). Een cohort van 102 patiënten met door biopsie bevestigde maligniteiten werd geselecteerd voor de studie. Voor alle ingeschreven patiënten werd schriftelijke toestemming en goedkeuring van de Institutionele Ethische Commissie verkregen. De meeste patiënten hadden lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

Inclusiecriteria

  1. Door biopsie bevestigde maligniteiten in het hoofd-halsgebied, de borsten, de longen, het maag-darmkanaal en de eierstokken;
  2. Recente kankerdiagnose;
  3. Leeftijd 18-70 jaar;
  4. ECOG-PS 0-2;
  5. De patiënten ondergingen als standaardbehandeling van kanker een chirurgische ingreep, bestraling, chemotherapie of een combinatie daarvan;
  6. Elk kankerstadium van I tot IV.

Exclusiecriteria

  1. Patiënten die eerder chemotherapie of radiotherapie ontvingen;
  2. Patiënten met een eerdere maligniteit;
  3. ECOG-PS 3 of 4.

Methoden
Het onderzochte middel had een vulgewicht van 500 mg NESEM/S2013 waarvan 280 mg extract. Gedurende de eerste maand begon de behandeling met NESEM/S2013 met een oplaaddosis van één capsule van 500 mg driemaal daags, gevolgd door één capsule van 500 mg tweemaal daags tot aan de voltooiing van de studie of overlijden. De doses werden toegediend op een lege maag bij het ontwaken en vlak voor het slapen gaan. Beide cohorten kregen een enkele dagelijkse dosis van 500 mg vitamine C, biotine en co-enzym Q10 toegediend, nodig voor een betere absorptie van NESEM/S2013’s. Deze drie werden aangevuld met een standaardformule van een commercieel verkrijgbaar vitamine B-complex met de vereiste ADH. Het onderzoek begon in november 2014 en eindigde in juli 2016 (21 maanden). De controlegroep kreeg een combinatie van chirurgie, radiotherapie en chemotherapie in overeenstemming met de TNM-status. De NESEM/S2013-groep kreeg eveneens deze combinatie en daarnaast NESEM/S2013. Alle patiënten kregen een volledig onderzoek naar hun stadium, inclusief beeldvorming, histologische of cytologische bevestiging, tumormarkers en biochemische en hematologische onderzoeken. De grootte van de laesies werd zowel klinisch als radiologisch geregistreerd, zowel in het begin als 3 maanden na voltooiing van de behandeling. De eindpunten van het onderzoek waren algehele overleving (OS), kwaliteit van leven (QoL) en ECOG-performancestatus (ECOG-PS). De ECOG-PS werd geregistreerd op het moment van inclusie/randomisatie, einde van de behandeling, elk vervolgbezoek en einde van de studie. Voor elke patiënt werd een algemene score voor ECOG-PS gemaakt door het gemiddelde te nemen van alle ECOG-scores, zodat hij of zij vergelijkbaar was. De QoL werd geanalyseerd aan de hand van de HAM-A-schaal en de PG-SGA-schaal. Deze twee parameters werden ook beoordeeld bij de opname/randomisatie, het einde van de behandeling en de follow-up-bezoeken. Hogere HAM-A- en PG-SGA-scores wezen op meer stress en lagere scores op een betere QoL.

Randomisatie
De randomisatie vond plaats op de polikliniek van MNJIO & RCC in Hyderabad (India). Geschikte patiënten werden geselecteerd uit de poliklinische populatie en eerst gerandomiseerd naar de NESEM/S2013-groep. De controles werden binnen een maand uit dezelfde poliklinische populatie geselecteerd. Allen werden radiologisch en klinisch op TNM-basis gestadieerd. De controles werden op basis van TNM-stadium, leeftijd en ECOG-PS bij elkaar gezocht. Het geslacht werd hierbij buiten beschouwing gelaten. Het proces van randomisatie begon in november 2014 en eindigde in februari 2015. Een RECIST 1.1-analyse kon niet worden uitgevoerd omdat alle patiënten een gevorderde ziekte hadden met een naar verwachting korte overleving. Beide groepen kregen vergelijkbare behandelingsregimes. De duur en intensiteit van de therapie varieerde op grond van de tolerantie en het uitvalpercentage.

Resultaten

Hoofd-halsgroep
Tweeëntwintig patiënten met gevorderde en inoperabele hoofd-halsmaligniteiten werden gerandomiseerd in 2 sets van 11 patiënten. Allen hadden plaveiselcelhistopathologie. Deze omvatten: wangslijmvlies (8/22, 36,3%), tong (8/22, 36,3%), mondbodem (1/22, 4,5%), hypofarynx (4/22, 18,1%) en harde verhemelte (1/22, 4,5%) die anatomisch en voor TNM overeenkwamen. Vier patiënten ondergingen een operatie gevolgd door adjuvante radiotherapie zonder chemotherapie. Achttien kregen radicale chemoradiatie voor inoperabele ziekte met gelijktijdige chemotherapie (50 mg/week). De voorgeschreven bestralingsdosis bedroeg 66 Gy in fracties van 2 Gy/dag voor alle patiënten. De gemiddelde stralingsdosis ontvangen door de controlegroep was 56 Gy ± 13,89 en voor de NESEM/S2013-groep was dit 59,45 Gy ± 17,09, wat niet significant was (p=0,6086). Twee patiënten in de controlegroep staakten de behandeling wegens toxiciteit. De gemiddelde dosis wekelijkse cisplatine was 90,91 ± 86,08 mg in de NESEM/S2013-groep versus 95,45 ± 108,29 mg in de controlegroep, wat niet significant was (p=0,9143). De gemiddelde leeftijd in de NESEM/S2013-groep was 48,36 ± 16,39 jaar en in de controlegroep 53,55 ± 8,81 jaar, wat niet significant was (p=0,3668). De gemiddelde overleving in de NESEM/S2013-groep was 15,91 ± 10,73 maanden tegenover die in de controlegroep van 8,0 ± 5,83 maanden, wat significant was (p=0,0441) (figuur 1a) (tabel 1) (weergegeven door de Kaplan-Meier-curve). Dit betekent een met 99% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep (zie bijlage A). Aan het einde van de onderzoekstermijn waren 4 patiënten in de NESEM/S2013-groep nog in leven (36%). Met deze 4 patiënten werd na respectievelijk 24, 27, 28 en 30 maanden geen vervolgcontact meer opgenomen. Alle controles waren na 19 maanden overleden. De gemiddelde ECOG-PS voor de NESEM/S2013-groep was 1,318 ± 0,717 en in de controlegroep 1,182 ± 0,603, wat niet significant was (p=0,6344). De gemiddelde HAM-A-score voor de NESEM/S2013-groep was 1,91 ± 2,26 en in de controlegroep 4,27 ± 3,13, wat niet significant was (p=0,0558). Evenzo was de PG-SGA-schaal voor de NESEM/S2013-groep 7,00 ± 2,90 en die in de controlegroep 8,45 ± 3,62, wat ook niet significant was (p=0,3103).

S. No. Hoofd-halsgebied Maag-darmkanaal Longen Borst Eierstokken
  Case Control Case Control Case Control Case Control Case  Control
1 3 13 29 2 4 0.5 24 24 7 1
2 28 1 28 0.5 16 4 24 15 13 6
3 30 2 5 5 7 2 2 24 24 2
4 21 9 9 4 2 1 24 14 15 4
5 5 11 4 1 1 3 24 24 24 9
6 6 5 13 13 2 1 24 24 24 24
7 27 10 5 1 0.5 5 24 24 10 6
8 5 2 3 5 4 3 24 22 24 1
9 19 19 2 2 22 1 24 24    
10 7 13 2 2 2 1 24 24    
11 24 3     22 4        
12         22 2        

Totaal 

175 88 100 36 104,5 27,5 218

219

141 53

Gemidd.

15,9 8 10 3,55 8,7 2,29 21,8

21,9

17,62 6,62
SD ±10,22 ±5,55 ±9,78  ±3,51  ±8,62 ±1,42 ±6,6  ±3,72  ±6,72 ±7,06 

Tabel 1: Totale overlevingsgegevens in maanden met gemiddelde en standaardafwijking (SD=standard deviation).

Longgroep
Deze groep bestond uit 24 proefpersonen met inoperabele longkanker in stadium IIIA/IIIB/IV, waarvan 12 in elke groep. 12/22 (54,6%) verkeerden in stadium IV en hadden palliatieve lokale bestraling ± chemotherapie nodig. Van hen hadden 6/22 (27,2%) botmetastasen, 6/22 (27,2%) kwaadaardige effusie en 2/22 (9%) hersenmetastasen. 10/22 (45,4%) hadden longkanker in stadium IIIA/IIIB. Alle 24 patiënten werden voor het stadium en de metastatische status gelijk gekozen. Degenen met hersen- en botmetastasen kregen palliatieve bestraling van 30 Gy/10#.

Alle patiënten in stadium IV kregen chemotherapie met cisplatine @75 mg/m2 (d1) en etoposide 120 mg/m2 (d1, d2, d3). Zoledroninezuur 4 mg werd toegevoegd voor degenen die botmetastasen hadden. Stadia IIIA/IIIB werden behandeld met radicale bestraling @66 Gy/33# zonder chemotherapie. Het gemiddelde aantal cycli chemotherapie dat de patiënten in stadium IV in de NESEM/S2013-groep ontvingen, bedroeg 2,167,93 ± 1,946 en dat van de controlegroep 2,292 ± 1,484, hetgeen statistisch niet significant was (p=0,9288). De gemiddelde leeftijd van 57,92 ± 12,36 in de NESEM/S2013-groep en 57,50 ± 10,10 in de controlegroep was niet statistisch significant (p=0,9288).

De gemiddelde overleving in de NESEM/S2013-groep van 8,708 ± 9,006 maanden en in de controlegroep van 2,292 ± 1,484 maanden was statistisch significant (p=0,0234) (figuur 1B) (tabel 1) (weergegeven door Kaplan-Meier-curve). Dit komt neer op een met 280% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep (zie bijlage A).

Drie patiënten in de NESEM/S2013-groep waren nog in leven na afloop van de onderzoekstermijn (25%). Van deze drie overleed één patiënt als gevolg van een verstikkingsincident in maand 22. De andere twee patiënten waren nog in leven ten tijde van het schrijven van dit artikel en aangezien slechts deze twee nog in leven waren, werd besloten de gegevensverzameling voor de longkankergroep in maand 22 af te sluiten. Alle patiënten in de controlegroep overleden binnen de vijfde maand.

Figuur-1

Figuur 1: Weergave van de overlevingsgegevens van verschillende groepen (1A: Hoofd-halsgebied, 1B: Longen, 1C: Maag-darmkanaal, 1D: Eierstokken, 1E: Borst). (A) Overlevingsgegevens voor de hoofd-halsgroep in maanden. De hazard ratio’s verschillen z=2,24, p=0,0252 (betrouwbaarheidsniveaus 95%). (B) Overlevingsgegevens voor de longgroep in maanden. De hazard ratio’s verschillen z=2,25, p=0,0242 (Betrouwbaarheidsniveaus 95%). (C) Overlevingsgegevens voor de maagdarmkanaalgroep in maanden. De hazard ratio’s verschillen z=1,89, p=0,059 (betrouwbaarheidsniveaus 95%). (D) Overlevingsgegevens voor de eierstokgroep in maanden. De hazard ratio’s verschillen z=2,55, p=0,0106 (betrouwbaarheidsniveaus 95%). (E) Overlevingsgegevens voor de borstgroep in maanden. De hazard ratio’s verschillen z=0,55, p=0,58 (betrouwbaarheidsniveaus 95%).

Maag-darmkanaal
In totaal werden 20 patiënten gerekruteerd, waarbij 10 patiënten in elke groep werden gerandomiseerd (tabel 1). Acht (40%) hadden maagkanker, 8 (40%) hadden vormen van darmkanker en 4 (20%) hadden vormen van slokdarmkanker.

De patiënten met slokdarmkanker waren inoperabel en werden behandeld met radicale bestraling. Van de 4 patiënten kregen er twee 40 Gy, één 60 Gy en één de beste ondersteunende zorg. De 8 patiënten met maagkanker kregen palliatieve bestraling @40 Gy/20#, gevolgd door chemotherapie volgens het MacDonald-regime (leucovorine @20 mg/m2 dag 1 tot 5 en 5-FU@ 425 mg/m2 dag 1 tot 5). Acht patiënten met endeldarmkanker kregen palliatieve bestraling @50 Gy/25# gevolgd door chemotherapie volgens het MacDonald-regime. De meerderheid van de patiënten kon de volledige kuur van de voorgeschreven bestraling of chemotherapie niet voltooien wegens verslechtering van hun ECOG-PS. De gemiddelde stralingsdosis ontvangen door de NESEM/S2013-groep was 31,70 ± 23,92 Gy en die ontvangen door de controlegroep was 24,80 ± 22,69 Gy en was niet verschillend (p=0,5164). Het gemiddelde aantal cycli van het MacDonald-regime van 2,78 ± 1,86 in de NESEM/S2013-groep en 2,80 ± 2,39 cycli in de controlegroep was niet significant (p=0,9824).

De gemiddelde leeftijd van 63,00 ± 18,62 van de patiënten in de NESEM/S2013-groep en van 53,50 ± 18,46 in de controlegroep was niet significant (p=0,2669).

De gemiddelde overleving voor de slokdarmsubgroep was 4 maanden met NESEM/S2013 en 3 maanden voor de controlegroep. De gemiddelde OS in de NESEM/S2013-groep bedroeg 10,000 ± 10,317 maanden en in de controlegroep 3,550 ± 3,700 maanden. Dit was significant (p=0,0792) (figuur 1c) (tabel 1) (weergegeven door de Kaplan-Meier-curve). Dit komt neer op een met 182% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep (zie bijlage A). Bij het afsluiten van de studie waren 2 patiënten in de NESEM/S2013-groep nog in leven (20%). Het vervolgcontact met deze 2 patiënten viel weg na respectievelijk 28 en 29 maanden. Alle controles waren na 13 maanden overleden. De gemiddelde ECOG-PS van 1,40 ± 1,17 in de NESEM/S2013-groep en 2,10 ± 0,99 in de controlegroep was niet significant (p=0,1673). De gemiddelde HAM-A-scores van 0,50 ± 1,08 voor de NESEM/S2013-groep en 1,30 ± 0,95 in de controlegroep waren niet-significant (p=0,0954). De gemiddelde PG-SGA-scores van 6,50 ± 3,81 voor de NESEM/S2013-groep en 11,00 ± 4,78 in de controlegroep waren statistisch significant (p=0,0318).

Eierstokgroep
Van de 16 patiënten in de eierstokgroep verkeerden 12 patiënten in stadium IIIC, 2 in stadium IIIA en 2 in stadium IV (levermetastase). Alle patiënten waren geharmoniseerd voor stadium, leeftijd en ECOG-PS. Aangezien alle patiënten inoperabel waren, werden zij uniform behandeld met neoadjuvante chemotherapie met paclitaxel @175 mg/m2 en carboplatine @AUC 6 om de 21 dagen voor in totaal 6 cycli. Het gemiddelde aantal chemotherapiecycli ontvangen door de NESEM/S2013-groep was 5 ± 2,1 cycli en de controlegroep 4 ± 2,20, hetgeen niet significant was (p=0,0867). Alle patiënten ondergingen CT-scans van de buik na 3 en 6 cycli om de operabiliteit te beoordelen. Slechts 8 patiënten ondergingen cytoreductieve chirurgie (4 uit elke groep). De gemiddelde leeftijd van 58,50 ± 10,23 jaar in de NESEM/S2013-groep en die van 51,38 ± 11,76 jaar in de controlegroep was niet significant (p=0,2169).

De gemiddelde overleving in de NESEM/S2013-groep was 17,63 ± 7,19 maanden en die in de controlegroep 6,63 ± 7,56 maanden. Dit verschil wordt als zeer significant beschouwd (p=0,0099) (figuur 1d) (tabel 1) (weergegeven door de Kaplan-Meier-curve). Dit komt neer op een met 166% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep (zie bijlage A). Aan het einde van de onderzoekstermijn waren 4 patiënten in de NESEM/S2013-groep nog in leven (50%). Met drie van deze vier patiënten werd na maand 24 geen vervolgcontact meer opgenomen. De vierde patiënt leefde nog in 2021 en is inmiddels overleden. Eén patiënt was nog in leven in de controlegroep aan het einde van de onderzoekstermijn (12,5%). Het vervolgcontact met deze patiënt ging na maand 24 eveneens verloren. Vanwege de moeilijkheden bij het onderhouden van contact met deze patiënten werd besloten de gegevensverzameling voor de eierstokkankergroep in maand 24 af te sluiten.

De gemiddelde ECOG-statusscore in de NESEM/S2013-groep was 1,00 ± 0,53 en die in de controlegroep was 1,75 ± 0,89, wat als niet erg significant wordt beschouwd (p=0,0596). De gemiddelde HAM-A-score van 4,38 ± 3,02 in de NESEM/S2013-groep en die van 6,75 ± 5,39 in de controlegroep was niet significant (p=0,2954). De gemiddelde PG-SGA-score van 5,63 ± 2,20 in de NESEM/S2013-groep en van 8,13 ± 2,90 in de controlegroep was opnieuw niet-significant (p=0,0725).

Borsten
Er werden 20 patiënten met borstkanker gerandomiseerd. Elke groep had 10 patiënten. Alle geselecteerde patiënten hadden reeds een gemodificeerde radiale mastectomie (MRM) en postoperatieve stadiëring ondergaan. De patiënten werden geharmoniseerd voor hun leeftijd en TNM-status. Alle patiënten die ER/PR-positief waren, kregen naast hun adjuvante chemotherapie ook tamoxifen. Alle patiënten kregen adjuvante chemotherapie met ofwel het FAC-regime (6 cycli) voor patiënten met een laag risico ofwel het AC-T-regime (8 cycli) voor lymfeklierpositieve patiënten, met uitzondering van één patiënt in de controlegroep wegens weigering van chemotherapie. Alle patiënten kregen adjuvante bestraling met 50 Gy/25# op de borstwand en de drainagegebieden, behalve 2 patiënten in de controlegroep en 2 patiënten in die NESEM/S2013-groep omdat zij lymfekliernegatieve T1-T2-laesies hadden. Het gemiddelde aantal cycli van chemotherapie dat de NESEM/S2013-groep ontving was 7,40 ± 1,07 cycli en dat van de controlegroep 7,60 ± 3,47 cycli, wat statistisch niet significant was (p=0,8637).

De gemiddelde leeftijd van 52,50 ± 11,96 jaar van de patiënten in de NESEM/S2013-groep en 54,50 ± 7,23 jaar in de controlegroep was statistisch niet significant (p=0,6562). De gemiddelde overleving van 21,80 ± 6,96 maanden in de NESEM/S2013-groep en van 22,10 ± 4,01 maanden in de controlegroep was niet significant (p=0,9073) (figuur 1a) (tabel 1) (weergegeven door de Kaplan-Meier-curve). In beide groepen was de overleving statistisch niet verschillend, aangezien de duur van de follow-up niet voldoende was wegens de langere levensverwachting voor borstkankerpatiënten in vergelijking met de andere kankergroepen. Na 24 maanden (3 maanden na het onderzoek) waren 9 patiënten van de NESEM/S2013-groep (90%) en 7 van de controlegroep (70%) nog in leven. Dit komt neer op een met 29% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep. Tijdens de onderzoekstermijn was er 1 sterfgeval in de NESEM/S2013-groep en 2 sterfgevallen in de controlegroep. Gedurende de follow-up overleed nog een patiënt in de controlegroep. Gezien de moeilijkheden die zich voordeden bij de follow-up van de andere kankergroepen werd besloten de gegevensverzameling voor de borstkankerpatiënten na 24 maanden te beëindigen.
De gemiddelde ECOG-PS van 0,650 ± 0,580 in de NESEM/S2013-groep en van 1,350 ± 0,669 in de controlegroep was significant (p=0,0223). De gemiddelde HAM-A-score van 1,40 ± 1,84 in de NESEM/S2013-groep en die van 2,30 ± 2,31 in de controlegroep was niet significant (p=0,3480). De gemiddelde PG-SGA-scores van 2,10 ± 2,18 in de NESEM/S2013 groep en van 3,70 ± 1,49 in de controlegroep waren statistisch niet significant (p=0,0719).

Algeheel resultaat (n=102)
De algehele gegevens van de 102 patiënten werden geanalyseerd met behulp van ANOVA, waarbij rekening werd gehouden met de 5 verschillende groepen. De totale overleving in de NESEM/S2013-groep van 14,480 ± 10,036 maanden tegenover 8,333 ± 8,507 maanden in de controlegroep (figuur 2) (tabel 1) (weergave door de Kaplan-Meier-curve) was statistisch significant (p=0,0012). Dit komt neer op een met 75% verhoogde overlevingskans voor de NESEM/S2013-groep (zie bijlage A).
In de NESEM/S2013-groep overleefden 22 patiënten (43%) de onderzoekstermijn, terwijl in de controlegroep 9 patiënten (18%) de onderzoekstermijn overleefden. De gemiddelde ECOG-PS in de NESEM/S2013-groep waren 1,12 ± 0,773 en die in de controlegroep 1,58 ± 0,8593, wat statistisch significant was (p=0,00591) (figuur 3). De gemiddelde HAM-A-scores in de NESEM/S2013 groep waren 2,4314 ± 2,9138 en die in de controlegroep was 3,0612 ± 3,4666 wat niet statistisch significant was (p=0,97) (figuur 4). De gemiddelde PG-SGA-scores in de NESEM/S2013-groep waren 6,4688 ± 2,8959 en die in de controlegroep waren 7,625 ± 5,7291 wat statistisch niet verschillend was (p=0,312209) (figuur 5).

figuur-2

Figuur 2: Totale overlevingsgegevens van alle groepen. Hazard ratio’s verschillen z=4,88, p<0,001 (betrouwbaarheidsniveaus 95%).

figuur-3
Figuur 3: Totale ECOG-PS-gegevens van alle groepen. Hazard ratio’s verschillen z=2,67, p=0,00768.

figuur-4
Figuur 4: Totale HAM-A-gegevens van alle groepen. Geen significant verschil z=0,038, p=0,97.

Discussie

Het gebruik van NESEM/S2013’s als kankerbestrijdende voedingscomponenten staat ter discussie. De reden hiervoor is dat alle tot nu toe gepubliceerde onderzoeken studies zijn naar het moleculaire in vivo-gedrag van deze klasse van moleculen, casestudies of case-serierapporten die enig hoopgevend resultaat laten zien bij kankerpatiënten.(9,10,14,  15) Tot op heden is er echter geen gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek uitgevoerd om preciezere reacties te beoordelen. In de meeste casestudies werden conventionele kankermedicijnen en chirurgie ingezet en aangezien er geen controlegroep bestond, was het nut van NESEM/S2013 niet duidelijk. Deze studies zijn onvoldoende om het effect of de doeltreffendheid van NESEM/S2013 bij kanker te beoordelen. In dit onderzoek is getracht de indicatie te verruimen van een op voeding gebaseerd product, NESEM/S2013, dat gebruik maakt van de unieke stofwisselingseigenschappen van CYP1B1.(16) Dit is waarschijnlijk het eerste, gerandomiseerde, klinische onderzoek dat is uitgevoerd met NESEM/S2013 in combinatie met een conventionele behandeling in regionale kankerziekenhuizen. Het proces van de randomisering en de selectie van controles heeft het bewijsniveau verhoogd en een nauwkeurigere beoordeling van de respons van NESEM/S2013 in een kankersetting mogelijk gemaakt.

figuur-5
Figuur 5: Totale PG-SGA-gegevens voor alle groepen. Hazard ratio’s verschillen z=3,03, p=0,00244.

In de meeste van de eerder gerapporteerde casestudies kreeg de patiënt gelijktijdig met NESEM/S2013 conventionele kankertherapie of wordt helemaal geen melding gemaakt van enige gelijktijdige of vroegere conventionele kankertherapie, wat een oordeel over de werkzaamheid bemoeilijkt.(9,10,14,15) Om enig licht te werpen op de combinatie van de CYP1B1-route en conventionele kankertherapie werd een gerandomiseerd, klinisch onderzoek uitgevoerd in een regionaal kankercentrum. Elke patiënt kreeg een evidence-based behandeling volgens zijn/haar TNM-stadiëring. De toevoeging van NESEM/S2013 in één groep was de enige extra interventie. De meeste patiënten hadden gevorderde of terminale kankers; daarom werd de studie in 21 maanden afgerond. Multimodale behandeling is de norm voor de meeste kankers. Daarom moet de toevoeging van elke interventie met mogelijk voordeel worden opgenomen in de evidence-based behandeling en moet men de patiënten naar behoren en zonder vooringenomenheid randomiseren.

Door dezelfde principes toe te passen werd vastgesteld dat de NESEM/S2013-groep een statistisch significante algemene overleving had (p=0,0012). Getuige de HAM-A- en PG-SGA-scores waren NESEM/S2013’s niet in staat de levenskwaliteit te verbeteren. Niettemin kan een significante verbetering van de ECOG-PS worden toegeschreven aan de potentiële bijdrage van NESEM/S2013, aangezien de ECOG-PS bij de randomisatie werd afgestemd. De resultaten van de studie waren overtuigend genoeg om deze moleculen opnieuw in overweging te nemen als aanvulling op de behandeling van maligniteiten in het hoofd-halsgebied, de longen, het maagdarmkanaal en de eierstokken. Deze resultaten wijzen erop dat er een rol is weggelegd voor door CYP1B1 geïnduceerde routes in verschillende vormen van kanker.(1,2,15,16)

De aanvulling met NESEM/S2013 stimuleert deze routes waarschijnlijk, waardoor chirurgie, radiotherapie en chemotherapie meer effect hebben. Gezien de significante verbetering van de algehele overleving en de ECOG-PS verdient het aanbeveling polyfenolen zoals NESEM/S2013’s nader te bestuderen als aanvulling op de moderne behandeling of zelfs als onderdeel van palliatieve zorg wanneer verdere kankerbehandeling niet mogelijk is. Bijgevolg is er behoefte aan grotere gerandomiseerde onderzoeken die meer duidelijkheid kunnen verschaffen over de rol van polyfenolen en NESEM/S2013’s bij kanker.

Conclusie

De hier gepresenteerde casussen betroffen een dwarsdoorsnede van kankervormen zoals die van hoofd-halsgebied, longen, maag-darmkanaal, borsten en eierstokken. Het onderzoek heeft duidelijk gemaakt hoe moeilijk het is om patiënten na de behandelingsfase van het onderzoek in een Indiase plattelandsomgeving op te volgen. Op een klein aantal na waren er voor de follow-up meer middelen nodig dan konden worden ingezet om contact te houden met alle patiënten. Daarom werd de verzameling van follow-upgegevens voor alle behalve een handvol zeer gemotiveerde patiënten grotendeels beperkt tot een termijn van 24 maanden inclusief de behandelingsfase. De onderzoekgegevens stemmen optimistisch over het feit dat de toevoeging van NESEM/S2013, ongeacht de keuze van de behandeling, zowel voor de patiënten als voor de artsen zinvol kan zijn. Uit het onderzoek blijkt dat de stofwisselingseigenschappen van CYP1B1 heilzaam zijn voor kankerpatiënten die zich in enkele gevallen in het derde en vierde stadium bevonden. De casussen brengen ook de waardevolle rol aan het licht die NESEM/S2013 kan spelen bij het verbeteren van de algehele overleving en kwaliteit van leven. Dergelijke casussen geven patiënten en artsen het vertrouwen om met een voedingsgerichte benadering voorafgaand aan of aanvullend op een conventionele therapie tot betere resultaten te komen. Het gebruik van NESEM/S2013’s in combinatie met chirurgie, radiotherapie en chemotherapie bij maligniteiten in het hoofd-halsgebied, de longen, het maag-darmkanaal en de eierstokken kan de algehele overleving en ECOG-performancestatus verbeteren. Zowel de CYP1B1-route als NESEM/S2013 vormen veelbelovende mogelijkheden om de behandeling van kanker te verbeteren zonder extra bijwerkingen of toxiciteit.

Dankbetuiging

Wij zijn David Vousden en Gary Gwynne van Salvacare Biotechnologies en dr. Srinivas Kasha uit Auckland, Nieuw-Zeeland zeer dankbaar voor het geven van toestemming voor het onderzoek en danken dr. Vijay Kumar, dr. Raghu Raman en alle medewerkers van het MNJ Kankerziekenhuis voor het grote succes van het onderzoek. Een speciale dank aan dr. Kaiser Jamil (Hoofd Genetica, Mahaveer hospitals) voor zijn hulp bij de voorbereiding van het manuscript.

Ethische goedkeuringsbrief
Gegeven 21 januari 2014.

Toestemming voor publicatie
Toestemmingsbrief beschikbaar.

Belangenverstrengeling
Er is geen sprake van belangenverstrengeling.

Financiering
De financiering werd gegeven door Prayus Natural Products India Pvt. Ltd.
Handelsmerk
NESEM is een handelsmerk van Naturally Pure Products Ltd.

Auteurschap
Dr. Gayathri Bathoju (Medisch Directeur van Prayus) onderzoeksontwerp, patiëntenstudies en gegevensverwerving, statistische analyse en manuscriptvoorbereiding. Dr. Raghu Raman patiëntenselectie, conventionele behandeling en voorbereiding van het manuscript. Dr. Vijay Kumar conventionele behandeling.

Dit artikel is een vertaling van de publicatie: ‘Raman R, Gayathri B and Kumar MV. Effect of NESEM/S2013 in Indian Population undergoing Conventional Treatment for the Malignancies of the Head & Neck, GIT, Ovary, Breast, and Lung as an Adjunct. J Regen Biol Med. 2022;4(2)1-15’. DOI: https://maplespub.com/article/effect-of-nesem-s2013-in-indian-population-undergoing-conventional-treatment-for-the-malignancies-of-the-head-and-neck-git-ovary-breast-and-lung-as-an-adjunct

 

Referenties

  1. McKay JA et al. Expression of cytochrome P450 CYP1B1 in breast cancer. FEBS Lett. 1995;374(2):270-2.
  2. Potter GA et al. The cancer preventative agent resveratrol is converted to the anticancer agent piceatannol by the cytochrome P450 enzyme CYP1B1. Br J Cancer. 2002;86(5):774-8.
  3. Potter GA et al. Salvestrols-natural products with tumour selective activity. J Orthomol Med. 2006;21(1):34-6.
  4. Tan HL et al. Salvestrols: a new perspective in nutritional research. J Orthomol Med. 2007;22(1):39-47.
  5. Murray GI et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57(14):3026-31.
  6. McFadyen MC, Melvin WT, Murray GI. Cytochrome P450 CYP1B1 activity in renal cell carcinoma. Br J Cancer. 2004;91(5):966-71.
  7. McFadyen MC et al. Cytochrome P450 CYP1B1 over-expression in primary and metastatic ovarian cancer. Br J Cancer. 2001;85(2):242-6.
  8. Dana-Farber. Cancer Institute: Cytochrome P450 1B1 is a Universal Tumor Antigen Eliciting Cytotoxic TCell Responses. 2007.
  9. Schaefer BA et al. Nutrition and cancer: further case studies involving Salvestrol. J Orthomol Med. 2010;25(1):17.
  10. Schaefer BA et al. Nutrition and cancer: salvestrol case studies. J Orthomol Med. 2007;22(4):177-82.
  11. Ware WR. Nutrition and the prevention and treatment of cancer: association of cytochrome P450 CYP1B1 with the role of fruit and fruit extracts. Integr Cancer Ther. 2009;8(1):22-8.
  12. Ware WR. P450 CYP1B1 mediated fluorescent tumor markers: A potentially useful approach for photodynamic therapy, diagnosis and establishing surgical margins. Med Hypotheses. 2009;72(1):67-70.
  13. Murray GI et al. Tumor-specific expression of cytochrome P450 CYP1B1. Cancer Res. 1997;57(14):3026-31.
  14. Schaefer BA et al. Cancer and related case studies involving salvestrol and CYP1B1. J Orthomol Med. 2012;27(3):131.
  15. Schaefer B. Salvestrols: Journeys to Wellness. Clinical Intelligence Corporation. 2013.
  16. Schaefer BA. Salvestrols: Nature’s Defence Against Cancer. Second Edition. Clinical Intelligence Corp. 2018.

Appendix A.

  Hoofd-halsgebied Maag-darmkanaal Longen Eierstokken Borsten Totaal
Case 175 (99%) 100 (182%) 104,5 (280%) 141 (166%) 218 (NVT) 738,5 (75%)
Control 88 35,5 27,5 53 219 423

Tabel 2: Totale overleving in maanden per kankervorm en procentuele toename in overleving.

Jaar In alle kankergroepen
  Case Controle
>6 maanden 33/51 (65%) 19/51 (37%)
>12 maanden 28/51 (55%)  15/51 (29%)
>18 maanden 24/51 (47%)  10/51 (20%)
>=24 maanden 19/51 (37%)  8/51 (16%)

Tabel 3: Totaal aantal patiënten in leven en percentage in leven aan het eind van maand 6, 12, 18 en 24 in elke studiegroep.

 

 

figuur-6

Figuur 6: Totaal aantal patiënten en percentage patiënten dat nog in leven is aan het eind van maand 6, 12, 18 en 24 in elke studiegroep.