Omega 3-vetzuren EPA en DHA essentieel voor goede gezondheid

Voldoende inname van de langeketen omega 3-vetzuren EPA (eicosapentaeenzuur) en DHA (docosahexaeenzuur) is belangrijk voor de gezondheid en het voorkomen en/of remmen van uiteenlopende chronische (ontstekings)ziekten waaronder hart- en vaatziekten, bepaalde vormen van kanker (waaronder borstkanker, colorectaalkanker), auto-immuunziekten, allergieën, diabetes type 2, obesitas en depressie.(1-8) Een adequate DHA-inname draagt onder meer bij aan de preventie van zwangerschapscomplicaties, een goede pre- en postnatale groei en (hersen)ontwikkeling van baby's en (jonge) kinderen en de preventie en/of remming van leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang en dementie.(4,9-11) De huidige westerse voeding is deficiënt aan (langeketen) omega 3-vetzuren vergeleken met het dieet waarmee de mens is geëvolueerd.(4,12) Aangezien de inname van EPA en DHA uit voeding bij de meerderheid van de Europeanen te laag is, en de lichaamseigen synthese uit de precursor alfalinoleenzuur ontoereikend is, kan dagelijkse suppletie met EPA en DHA veel gezondheidswinst opleveren.(3,13,14) 

Onze voeding bevat twee typen meervoudig onverzadigde vetzuren (vetzuren met twee of meer dubbele bindingen in de koolstofketen), te weten omega 6-vetzuren (eerste dubbele binding bij het zesde koolstofatoom vanaf het uiteinde [de CH3-groep] van het molecuul) en omega 3-vetzuren (eerste dubbele binding bij het derde koolstofatoom). Eerder was alleen bekend dat vetten in voeding fungeren als energiebron en daarnaast bron zijn van vetoplosbare vitamines. Rond 1930 ontdekte het echtpaar George en Mildred Burr dat het omega 6-vetzuur linolzuur (C18:2 n-6, een omega 6-vetzuur met 18 koolstofatomen en 2 dubbele bindingen) en omega 3-vetzuur alfalinoleenzuur (C18:3 n-3) essentiële voedingsstoffen zijn, net als vitamines, mineralen en essentiële aminozuren.(15) Het ontbreken van deze essentiële vetzuren (en hun metabolieten) in voeding is onverenigbaar met het leven. 

Figuur 1. Chemische structuur van de belangrijke langeketen omega 3-vetzuren EPA (eicosapentaeenzuur, C20:5 n-3) en DHA (docosahexaeenzuur, C22:6 n-3).

Met name de (langeketen) metabolieten van linolzuur (arachidonzuur) en alfalinoleenzuur (eicosapentaeenzuur en docosahexaeenzuur, zie figuur 1) hebben belangrijke fysiologische effecten. Arachidonzuur (AA), docosahexaeenzuur (DHA) en eicosapentaeenzuur (EPA) zijn bestanddelen van fosfolipiden in celmembranen en precursors van endocannabinoïden, AA en EPA zijn precursors van eicosanoïden (lokaal werkzame, paracriene weefselhormonen) en EPA en DHA zijn precursors van SPM's (specialized pro-resolving mediators), zie figuur 4.

Bronnen van linolzuur (LA) zijn plantaardige olie (zoals zonnebloem-, saffloer-, soja-, maïs-, sesam-, kokos-, palm-, pinda- en koolzaadolie), noten, zaden, vlees, kip en eieren. Alfalinoleenzuur (ALA) is aanwezig in onder meer lijnzaad, hennepzaad, chiazaad, walnoten, groene bladgroenten, avocado, aardbeien en koolzaad-, tarwekiem- en sojaolie.(4,16) Vlees en zuivel bevatten de LA-metaboliet arachidonzuur, terwijl zeevoedsel, vis(olie), krillolie en (plantaardige) algenolie (van de microalg Schizochytrium sp.) bronnen zijn van de omega 3-vetzuren EPA en DHA.

Het is van groot belang dat de dagelijkse inname van linolzuur en alfalinoleenzuur in balans is. Voor de omzetting van linolzuur en alfalinoleenzuur zijn dezelfde enzymen (desaturases, elongase) nodig (zie figuur 2), en een te hoge linolzuurinname leidt tot (competitieve) remming van de omzetting van alfalinoleenzuur en vice versa.(4,16,17)

Figuur 2. Metabolisme van linolzuur (LA) en alfalinoleenzuur (ALA). DPA n-3: docosapentaeenzuur, omega 3-vetzuur; DPA n-6: docosapentaeenzuur, omega 6-vetzuur.(18)

De verhouding tussen de hoeveelheid linolzuur en alfalinoleenzuur in voeding (omega 6/omega 3-ratio) dient circa 4:1 tot 1:1 te zijn, maar is in de huidige westerse voeding meestal veel hoger (10:1 tot 20:1 of nog hoger).(4,17,19) Dit betekent dat naast de verhoogde arachidonzuursynthese de toch al gebrekkige endogene synthese van de belangrijke omega 3-vetzuren EPA en DHA nog verder verslechtert.(1,18-20) Onder gunstige omstandigheden wordt bij mannen maximaal 10% van ALA omgezet in EPA en bij premenopauzale vrouwen maximaal 21%, terwijl de synthese van DHA uit ALA bij mannen maximaal 4% is en bij premenopauzale vrouwen maximaal 5-9%.(5,21,22) Vaak is de omzetting van ALA in EPA en DHA lager - ongeveer 5-8% - waarbij de vorming van DHA minimaal is.(16) DHA wordt niet omgezet in EPA (retroconversie), zoals eerder gedacht. In een recente humane studie is aangetoond dat stijging van de EPA-plasmaspiegel na DHA-suppletie het gevolg is van een EPA-sparend effect van DHA. Omgekeerd wordt een deel van gesuppleerd EPA wel omgezet in DHA.(23)

Het enzym delta 6-desaturase, dat zorgt voor omzetting van linolzuur en alfalinoleenzuur, is ook nodig voor de omzetting van EPA in DHA (zie figuur 2). Door competitie met ALA en LA wordt na ALA-suppletie weinig DHA uit EPA gevormd. Door oestrogenen geïnduceerde verhoging van de activiteit van delta 6-desaturase verklaart de iets betere omzetting van ALA in EPA en DHA bij vrouwen, die vooral tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding meer DHA nodig hebben voor hun kind (voor onder meer groei en de ontwikkeling van het zenuwstelsel en immuunsysteem).(3) Hoe goed ALA wordt omgezet in EPA en DHA is dus mede afhankelijk van factoren zoals geslacht, zwangerschap en omega 6/omega 3-ratio in voeding.(21)

Steeds meer mensen kampen met overgewicht of obesitas. Het is belangrijk te beseffen dat een hoge omega 6/omega 3-ratio in voeding overgewicht en obesitas bevordert (en daarmee samenhangende niet-alcoholische leververvetting), mede door systemische laaggradige ontsteking, afname van de insulinegevoeligheid, toename van leptineresistentie, disfunctie van het endocannabinoïdensysteem (waardoor de eetlust toeneemt), oxidatieve stress en stimulering van de aanmaak van vetweefsel.(4,17,24) Daar komt bij dat de omzetting van ALA in EPA (en DHA) bij overgewicht en obesitas nog lager is dan normaal.(5,25) Suppletie met EPA/DHA en gelijktijdige verbetering van de omega 6/omega 3-ratio in voeding is een van de belangrijkste maatregelen om overgewicht en obesitas tegen te gaan.(5,17) 

De lichaamseigen synthese van EPA en DHA uit ALA is beperkt, ook bij voldoende inname van alfalinoleenzuur.(26) Het is daarom belangrijk geregeld EPA en DHA binnen te krijgen uit (vette) vis (zoals zalm, haring, makreel, sardines), schaal- en schelpdieren en/of voedingssupplementen (vis-, krill- of algenolie). Maar ook dan blijft een gebalanceerde inname van linolzuur en alfalinoleenzuur een punt van aandacht. Een hoog aanbod van arachidonzuur verdringt EPA en DHA uit de celmembranen; daarnaast is er competitie tussen AA en EPA bij de vorming van eicosanoïden omdat dezelfde enzymen (cyclo-oxygenases, lipoxygenases) nodig zijn voor de omzetting van AA en EPA (zie figuur 4). Belangrijke risicogroepen voor een tekort aan langeketen omega-3-vetzuren zijn vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, kinderen tot 2 jaar, ouderen en mensen die (bijna) nooit vis eten. 

Hoeveel EPA en DHA per dag nodig is voor een goede gezondheid en algemene ziektepreventie is mede afhankelijk van de inname van linolzuur en alfalinoleenzuur uit voeding.(13) In Nederland en Duitsland is de inname van EPA en DHA respectievelijk 0,09 en 0,08 energieprocent (<200 mg/dag) of nog lager, terwijl de EPA/DHA-inname op basis van de consumptie van linolzuur, arachidonzuur en alfalinoleenzuur respectievelijk 0,50 energieprocent (1111 mg/dag) en 0,57 energieprocent (1267 mg/dag) dient te zijn.(13) Als mensen zich inspannen om de linolzuurinname te halveren tot 2-3 energieprocent (4,44-6,67 gram/dag) en de inname van alfalinoleenzuur te verhogen naar 1 procent (2,22 gram/dag), dan kan worden volstaan met een dosis EPA/DHA van ongeveer 650 mg/dag (0,3 energieprocent).(28)

Deze aanpassing van de vetzuurinname is iedereen aan te raden, in het bijzonder veganisten en vegetariërs die door een ruime linolzuurinname (door een ruimere inname van plantaardige vetten) vaak een nog hogere omega 6/omega 3-ratio hebben dan omnivoren, terwijl ze voor aanvullende EPA/DHA-suppletie aangewezen zijn op algenolie.(16) Algenolie - vergeleken met visolie en krillolie de meest duurzame en schone bron van EPA en DHA - bevat vergeleken met (geconcentreerde) visolie minder EPA en DHA waardoor het lastiger is de gewenste hoeveelheid EPA/DHA in te nemen, behalve bij een gebalanceerde inname van linolzuur en alfalinoleenzuur.(16,29)

De dosis EPA/DHA van 250 mg/dag (vanaf 2 jaar) die de EFSA (European Food Safety Authority) adviseert (zie tabel 1), biedt onvoldoende bescherming tegen ziekte(progressie) in het algemeen.(3,30) Deze hoeveelheid is uitsluitend gebaseerd op de uitkomsten van humane studies, waarin suppletie van 250-500 mg EPA/DHA per dag leidde tot significante afname van de kans op plotse hartdood of sterfte door kransvatziekte.(30) Daarbij zijn de aanbevelingen voor LA (4,0 energieprocent) en ALA (0,5 energieprocent) niet goed in balans. In 74% van de Europese landen is de inname van EPA en DHA in de onderzochte groepen (vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, zuigelingen, kinderen, adolescenten, ouderen) lager dan de aanbeveling van de EFSA.(3)

Tabel 1. Huidige Europese aanbevelingen voor de inname van meervoudig onverzadigde vetzuren (EFSA). E%: energieprocent.(3,30,31)

Of iemand voldoende EPA en DHA inneemt voor een goede gezondheid en bescherming tegen (onder meer) hart- en vaatziekten, kan sinds 2004 eenvoudig worden vastgesteld met de HS-Omega 3-Index bloedtest.(32) Deze vingerpriktest geeft een sneller en beter inzicht in de (langeketen) omega 3-vetzuurstatus dan het berekenen van de inname van EPA en DHA uit voeding en voedingssupplementen. De omega 3-index (O3I), het (gewichts)percentage EPA en DHA van de totale hoeveelheid vetzuren in de celmembranen van rode bloedcellen, is een betrouwbare biomarker voor de langeketen omega 3-vetzuurstatus over een langere periode (80-120 dagen) en correleert goed met het gehalte langeketen omega 3-vetzuren in weefsels en organen, waaronder hart, lever, hersenen en nieren.(33,34) De O3I is nooit lager dan 2% en nooit hoger dan 20% (verzadigingseffect); de optimale range is 8-11%.(35) Een O3I vanaf 8% is uitstekend, maar een O3I rond 10% (zoals in Japan) biedt waarschijnlijk de beste bescherming tegen (sterfte door) hart- en vaatziekten.(32,36,37) Europeanen hebben een O3I van gemiddeld 4,0-4,5% (range 4-6%) terwijl in Japan, Groenland en Alaska een O3I >8% gebruikelijk is.(38,39) In een Nederlandse studie met adolescenten (13-15 jaar) was de O3I 3,83%.(40) Vegetariërs en veganisten hebben, zoals te verwachten is, een lagere O3I (2,7-3,7%) dan omnivoren.(32,36,41) Bij een westers eetpatroon is suppletie met EPA/DHA meestal nodig om een O3I van ten minste 8% te bereiken, zelfs als mensen tweemaal per week vis eten.(42,43) Vette vis bevat vaak minder EPA en DHA dan voorheen. In gekweekte zalm bijvoorbeeld is de concentratie EPA en DHA 50% lager dan in wilde zalm.(44) Daarbij is het gehalte EPA/DHA in vis van diverse factoren afhankelijk (waaronder vanggebied, jaargetijde en verwerkings- en bereidingswijze), waardoor men niet precies weet hoe hoog de inname van EPA/DHA is.

Figuur 3. Voorstelling van het effect dat een bepaalde dosis EPA/DHA (1 of 2 gram/dag) op de omega 3-index kan hebben. Of een bepaalde dosis EPA/DHA voldoende is voor het bereiken van de optimale O3I (8-11%), is sterk afhankelijk van de uitgangswaarde van de O3I.(26) 

Figuur 3 laat zien dat de beginwaarde van de O3I sterk bepaalt welke (individuele) dosis EPA/DHA nodig is om de O3I boven 8% te tillen.(26) Verder stijgt de O3I meer bij een bepaalde dosis als EPA en DHA worden aangeboden in de vorm van fosfolipiden (krillolie) of triglyceriden (visolie, algenolie), vergeleken met ethylesters (visolie).(29,45) Een supplement met EPA/DHA-triglyceriden verhoogde in een studie de O3I met 1% meer per gram, vergeleken met EPA/DHA-ethylesters.(45) EPA/DHA-fosfolipiden uit krillolie (dat ook choline en astaxanthine bevat) verhogen de O3I mogelijk nog iets beter dan EPA/DHA-triglyceriden, maar helemaal sluitend bewijs is er nog niet.(4,29,46,47) DHA wordt in hogere mate ingebouwd in celmembranen dan EPA, ook bij supplementen met meer EPA dan DHA, en de O3I stijgt sneller met een supplement met een hoog DHA-gehalte.(27,48) Tot slot speelt de inname van linolzuur en arachidonzuur mee op de achtergrond en verbetert de intestinale absorptie van EPA en DHA door het supplement bij een vetrijke maaltijd (vaak het avondeten) in te nemen.(26,29,33)

In humane studies werd met deze variabelen vaak geen rekening gehouden, waardoor het effect van een bepaalde dagdosis EPA en/of DHA erg wisselend kon zijn. Daarbij was de dagdosis vaak te laag voor een significant klinisch effect.(45,49) Ook kon de (meer)waarde van EPA/DHA-suppletie beperkt zijn door medicijngebruik. Door de O3I in te zetten bij klinische diagnostiek en klinische studies, proefpersonen te selecteren met een lage O3I en de dosis EPA/DHA meer te individualiseren, kan de controverse over de effectiviteit van EPA/DHA-suppletie mogelijk worden opgelost.(26,32,35)

De dosis EPA/DHA (triglyceriden) die bij benadering nodig is om een O3I van 8% te bereiken in 13 weken is 2200 mg/d bij een O3I van 2%, 1500 mg/dag bij een O3I van 4%, en 750 mg/dag bij een beginwaarde van 6%.(45) Om te zorgen dat 95% van de mensen met een westers eetpatroon in 13 weken een O3I van gemiddeld 8% bereikt bij een beginwaarde van 4%, is circa 2000 mg/dag EPA en DHA nodig.(45) De (onderhouds)dosis EPA/DHA die nodig is om de O3I stabiel op minimaal 8% te houden, is in de regel hoger dan 850 mg EPA/DHA per dag en kan op geleide van de O3I individueel worden bepaald.(26,50,51) In een recente Amerikaanse studie is berekend dat mensen gemiddeld 1300 mg EPA/DHA per dag nodig hebben voor het behouden van een optimale O3I.(43)

In een humane studie met 115 gezonde jongvolwassenen leidde suppletie met visolie gedurende 5 maanden tot dosisafhankelijke verhoging van de O3I (zie tabel 2).(51) De studie laat zien dat de aanbevelingen van EFSA (tabel 1) ontoereikend zijn voor een optimale O3I.

Tabel 2. Effect van een bepaalde dagdosis EPA/DHA op de omega 3-index (O3I) na 5 maanden.(51)

1. Bestanddeel celmembranen: EPA en (vooral) DHA zijn bestanddeel van fosfolipiden en sfingolipiden in celmembranen. Ze bevorderen soepele, goed vervormbare, permeabele membranen en beïnvloeden de signaaloverdracht (onder meer belangrijk in neuronen en hartspiercellen), de activiteit van ionkanalen, transporters en enzymen in de celmembraan, en de activiteit van transcriptiefactoren die de genexpressie reguleren.(4,35) DHA is het belangrijkste langeketen omega 3-vetzuur in het centrale en perifere zenuwstelsel en de ogen (retina).(29)

2. Precursor eicosanoïden en SPM's: EPA is - naast AA - precursor van eicosanoïden (zie figuur 4), paracriene hormonen die belangrijk zijn voor de homeostase (het in evenwicht houden van interne biochemische en fysiologische processen tijdens aanpassing aan steeds veranderende externe omstandigheden). Homeostase is belangrijk voor de gezondheid en vitaliteit, terwijl verstoring ervan leidt tot ziekte.(52) Er is competitie tussen EPA en AA wat betreft de inbouw in celmembranen (DHA idem), het losmaken uit de celmembraan door het enzym fosfolipase A2 (DHA idem), de omzetting door cyclo-oxygenases en lipoxygenases en de functies van hun metabolieten. Bij een hoge inname van EPA worden meer type 3 prostanoïden (prostaglandines, prostacyclines en tromboxanen) en type 5 leukotriënen geproduceerd ten koste van type 2 prostanoïden en type 4 leukotriënen uit AA, en vice versa.(4) Arachidonzuurmetabolieten bevorderen ontstekingen, pijn, bronchoconstrictie, vaatvernauwing, plaatjesaggregatie en trombusvorming. EPA-metabolieten zorgen daarentegen voor ontstekingsremming, pijnreductie, bronchodilatatie, vaatverwijding en remming van plaatjesaggregatie en trombose.(4) Een te hoge AA/EPA-ratio in celmembranen resulteert onder meer in toename van de (lokale en/of systemische) ontstekingsactiviteit en oxidatieve stress, factoren die een belangrijke rol spelen in de pathogenese en progressie van veel chronische (ontstekings)ziekten.(4)

EPA en DHA zijn precursors van SPM's (specialized pro-resolving [lipid] mediators) zoals resolvines, protectines, neuroprotectines en maresines (zie figuur 4).(4) SPM's spelen een sleutelrol bij de actieve beëindiging van ontstekingen, pijnstilling en het verbeteren en versnellen van weefselregeneratie en wondgenezing, mede door remming van de productie van reactieve zuurstofdeeltjes en pro-inflammatoire cytokines, stimulering van de productie van anti-inflammatoire cytokines en opregulatie van SOD (superoxidedismutase), HO-1 (heemoxygenase-1) en Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2).(53,54) Bij microbiële infecties stimuleren SPM's de eliminatie van de ziekteverwekkers (bacteriën, virussen, schimmels, parasieten).(55) Onder meer de resolvines RvE2 en RvD1 en maresine MaR1 verlichten ontstekingspijn.(56,57) SPM’s, waaronder RvE1, RvD1, RvD2 en MaR1, remmen atherosclerose(progressie) en beperken ischemie-reperfusieschade (bijvoorbeeld na een hartinfarct).(27,58,59)

Figuur 4. De synthese van eicosanoïden uit AA en EPA en de synthese van SPM's uit EPA en DHA. COX-1: cyclo-oxygenase-1; 5-LOX: 5-lipoxygenase; prostanoïden: prostaglandines, prostacyclines en tromboxanen; CytP450: cytochroom P450.(60,61)

3. Precursor omega 3-endocannabinoïden: uit EPA en DHA kunnen ook omega 3-endocannabinoïden worden gemaakt zoals EPA-EA (eicosapentaenoylethanolamide), EPG (eicosapentanoylglycerol), DHA-EA (docosahexaenoylethanolamide of synaptamide) en DHG (docosahexanoylglycerol).(62) AA is precursor van de omega 6-endocannabinoïden AEA (N-arachidonoylethanolamine of anandamide) en 2-AG (2-arachidonoylglycerol). Endocannabinoïden zijn - net als eicosanoïden - belangrijk voor de homeostase in de hersenen en perifere weefsels. In de hersenen geproduceerde endocannabinoïden reguleren processen die te maken hebben met de structuur (neuro- en gliogenese, synaptogenese, neuroplasticiteit, neuroprotectie) en functie (mentale en psychische processen, gedrag, stress-systeem, stofwisseling en gewichtsregulatie, regulatie immuunsysteem, pijnperceptie, motoriek, biologische klok, slaap-waakritme, ademhaling, voortplanting, seksualiteit) van de hersenen.(63-65) Endocannabinoïden die elders in het lichaam worden geproduceerd (hart, spieren, lever, alvleesklier, maag-darmkanaal, immuuncellen, vetweefsel) hebben invloed op de het hartritme, de energiebalans, immuunrespons, plaatjesaggregatie, bloeddruk en vaatverwijding.(64) Disfunctie van het endocannabinoïdensysteem door een tekort aan EPA en DHA en een te hoge omega 6/omega 3-ratio in voeding speelt mogelijk een rol bij psychische aandoeningen (zoals depressie, angststoornis, agressie, psychose, autismespectrumstoornis, PTSS, suïcidaliteit), cognitieve disfunctie, neurodegeneratieve aandoeningen (zoals alzheimer, parkinson, multiple sclerose), overgewicht/obesitas, diabetes mellitus type 2, pijn, hart- en vaatziekten, ontstekingsziekten (zoals reuma), allergieën en kanker.(63-67)

4. Brandstof: langeketen omega 3-vetzuren kunnen in lichaamscellen worden benut als energiebron (ATP-productie via bèta-oxidatie) en daarbij de vetverbranding stimuleren door regulatie van transcriptiefactoren.(4) In de darmen kunnen langeketen omega 3-vetzuren fungeren als prebioticum voor het darmmicrobioom, met toename van bacteriën die korteketenvetzuren produceren en behoren tot bacteriegeslachten Lactobacillus, Bifidobacterium en Roseburia.(29,68,69) Korteketenvetzuren hebben onder meer ontstekingsremmende, immunomodulerende en kankerremmende eigenschappen.(29,68)

EPA en DHA hebben pleiotrope activiteit: via meerdere werkingsmechanismen komt een bepaald gezondheidseffect tot stand. Bijvoorbeeld, het ontstekingsremmende effect van langeketen omega 3-vetzuren is het resultaat van beïnvloeding van signaalroutes (waaronder NF-κB en NLRP3-inflammasoom), verlaging van de productie van pro-inflammatoire AA-metabolieten, verhoging van de productie van anti-inflammatoire eicosanoïden en SPM's uit EPA en DHA, regulatie van het endocannabinoïdensysteem en verhoging van de productie van ontstekingsremmende korteketenvetzuren door het intestinale microbioom.(64,69)

Hart- en vaatziekten
Een optimale omega 3-vetzuurstatus (O3I van 8-11%) verkleint de kans op (fatale) hart- en vaatziekten, terwijl een O3I <4% de kans hierop vergroot.(26,32,70) Een meta-analyse van 10 cohortstudies liet zien dat de kans op fatale kransvatziekte circa 30% lager was bij een O3I van 8% vergeleken met een O3I van 4%.(50) In een humane studie was een O3I van 5,0%, vergeleken met een O3I van 3,3%, geassocieerd met een 70% kleinere kans op een acute hartstilstand.(37) Humane (epidemiologische) studies hebben een significante inverse correlatie aangetoond tussen de O3I en hypertensie, cardiovasculaire events (zoals myocardinfarct of beroerte), hartfalen, perifere arteriële ziekte, cardiovasculaire sterfte, kankersterfte en sterfte door alle oorzaken.(32,71-75)

In een recente meta-analyse van 13 grote klinische studies met een studieduur van ten minste 2 jaar is een lineair dosis-responseffect waargenomen waarbij iedere 1000 mg EPA en DHA per dag zorgde voor daling van de kans op hart- en vaatziekten met 17% en daling van de kans op majeure vasculaire events (niet-fatale hartinfarct, niet-fatale beroerte, bypass/stent, cardiovasculaire sterfte) met eveneens 17%.(76) Dagelijkse suppletie met een hoge dosis EPA/DHA (≥3000 mg/dag) remt significant de progressie van atherosclerose, concludeerde een recente systematische review en meta-analyse van 6 humane studies.(77) Suppletie met 2000 mg EPA/DHA gedurende minimaal 5 dagen voorafgaande aan een coronaire bypassoperatie verlaagde de kans op postoperatief atriumfibrilleren met meer dan 50% (van 33,3% naar 15,2%), vergeleken met de controlegroep.(37)

Wetenschappers hebben berekend dat voor (primaire) bescherming van het hart (tegen ischemie-reperfusieschade, hartritmestoornissen, hartfalen, plotse hartdood) een relatief lage dosis EPA en DHA nodig is (tussen 250 en 1000 mg per dag), terwijl voor de bescherming van de bloedvaten (tegen ontsteking, hypertriglyceridemie, endotheeldisfunctie, atherosclerose, trombose, hypertensie) veel meer EPA en DHA nodig is (circa 3000-4000 mg/dag).(26,27,37,49) Voor optimale ondersteuning van het herstel en secundaire preventie na een hartinfarct is eveneens een hoge dosis EPA en DHA (3000-4000 mg/dag) aan te bevelen.(37,49,78) Bij hypertensie kan een dosis EPA/DHA tussen 2000 en 3000 mg/dag ook voldoende zijn.(241) Een dosis van 850 mg EPA/DHA per dag verlaagde in een humane studie (GISSI Prevenzione trial) de kans op plotse hartdood in de periode na een hartinfarct zonder invloed te hebben op de kans op een nieuw hartinfarct.(27)

Met name DHA verlaagt de bloeddruk, wordt ingebouwd in de celmembranen van hartspiercellen en ondersteunt de conditie van het hart (verlaging hartslag, toename hartritmevariabiliteit, afname hartritmestoornissen, verbetering spiercontractie en -relaxatie), terwijl met name EPA hypertriglyceridemie, atherosclerose en trombose tegengaat.(27) Een dosis-responsstudie liet zien dat elke gram verhoging van de dagdosis EPA en DHA zorgde voor daling van de triglyceridenspiegel met 5,9 mg/dl (lineaire associatie).(76)

Zwangerschap en het geven van borstvoeding
De O3I (streefwaarde 8-11%) is een goede leidraad voor het optimaliseren van de DHA-inname tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.(32,79) Voor het kind is DHA cruciaal voor de aanleg, groei en uitrijping van de hersenen en de ontwikkeling van de ogen (netvlies) in de prenatale periode (vooral het derde trimester van de zwangerschap) en de eerste twee levensjaren.(29) Tijdens de groeispurt van de hersenen neemt het gewicht met een factor zestig toe van 20 gram in het tweede trimester van de zwangerschap tot circa 1200 gram op tweejarige leeftijd. In diverse overzichtsartikelen is vastgesteld dat suppletie met langeketen omega 3-vetzuren (met name DHA) de zwangerschapsduur iets verlengt en de kans verlaagt op zwangerschapscomplicaties zoals (extreme) vroeggeboorte, perinatale sterfte, een laag geboortegewicht en pre-eclampsie.(9,29,79-83) De optimale hoeveelheid DHA voor de preventie van extreme vroeggeboorte (<34 weken) bij vrouwen met een lage DHA-status is circa 1000 mg per dag.(84) Inname van deze hoeveelheid DHA door zwangere vrouwen is veilig, ook als de langeketen omega 3-vetzuurstatus voor aanvang van DHA-suppletie al goed was.(84) Een optimale O3I tijdens zwangerschap en lactatie is geassocieerd met een kleinere kans op perinatale depressie bij de moeder en een betere visuele, neurocognitieve en motorische ontwikkeling van het kind.(29,35,85,86)

Een goede langeketen omega 3-vetzuurstatus in de pre- en postnatale periode draagt bij aan de ontwikkeling van een sterk en evenwichtig immuunsysteem. Een systematische review en meta-analyse van 10 prospectieve cohortstudies en 5 suppletiestudies concludeerde dat de kans dat een kind een allergie (zoals eczeem) krijgt, lager is als de moeder tijdens zwangerschap en lactatie extra DHA en EPA heeft ingenomen.(29,87) Een klinische studie waarin kinderen 24 jaar gevolgd werden concludeerde, dat suppletie met DHA (en EPA) tijdens de zwangerschap is geassocieerd met een kleinere kans op astma.(88) Een recente meta-analyse kwam tot de conclusie dat de kans op astma bij een kind alleen significant lager was als de moeder tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding ten minste 1200 mg langeketen omega 3-vetzuren per dag had ingenomen.(89) De kans op astma nam met 2% af bij iedere verhoging van de dagdosis EPA/DHA met 100 mg (lineair dosis-responseffect). Toevoeging van DHA aan flesvoeding (0,32-0,96% van de totale vetzuren) verlaagde, vergeleken met placebo, de incidentie van allergieën in de eerste 3 tot 4 levensjaren.(90,91)

De EFSA adviseert vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven naast 250 mg EPA en DHA per dag nog 100-200 mg DHA extra in te nemen (tabel 1). In de praktijk krijgen veel vrouwen deze hoeveelheid niet binnen.(92,93) Daarbij is een hogere dosis DHA (en EPA) nodig om de O3I in het optimale bereik te krijgen en houden.(32) Tijdens de zwangerschap transporteert de placenta AA en DHA naar de foetus waarbij foetale erytrocyten een O3I van 7-8% bereiken.(35,94) Als een vrouw onvoldoende DHA binnenkrijgt, wordt haar eigen DHA-voorraad aangesproken om in de DHA-behoefte van de foetus te voorzien. Om te zorgen dat geen DHA-depletie bij de moeder optreedt tijdens zwangerschap en lactatie, is inname van DHA (+EPA) nodig in een hoeveelheid van ongeveer 750-1000 mg/dag.(95,96)

Cognitie, psyche en hersenaandoeningen
Een constante toevoer van voldoende EPA en DHA is in alle stadia van het leven - in het bijzonder op jonge en hoge leeftijd - essentieel voor de gezondheid van het (centrale) zenuwstelsel. Met name DHA wordt ingebouwd in celmembranen en is cruciaal voor een optimale hersenstructuur en -functie en is onder meer betrokken bij de regulatie van neurogenese, neuroplasticiteit, neurietuitgroei, neurotransmissie, signaaltransductie en synaptogenese.(35,97) DHA is belangrijk voor de ontwikkeling en instandhouding van cognitieve functies zoals leren, concentratie en geheugen, en de snelheid waarmee (complexe) cognitieve taken worden uitgevoerd.(97) EPA ondersteunt de hersenfunctie vermoedelijk vooral als precursor van eicosanoïden die onder meer neuro-inflammatie tegengaan en de hersendoorbloeding verbeteren (door het stimuleren van vaatverwijding en remmen van trombose), en door te fungeren als brandstof voor de hersenen (via ketogenese).(97) Daarbij zijn EPA en DHA precursors van SPM's die ontstekingen remmen en beëindigen en weefselherstel bevorderen, en endocannabinoïden die diverse hersenprocessen reguleren.

Uit humane studies met kinderen, adolescenten, (jong)volwassenen en ouderen is gebleken dat een hogere O3I is geassocieerd met betere prestaties met betrekking tot complexe cognitieve functies en dat een lage O3I een onafhankelijke voorspeller is van cognitieve disfunctie en leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang.(32,40,98-104) Dagelijkse suppletie met ten minste 450 mg DHA (en EPA) en toename van de O3I >6% vergroot de kans op verbetering van de cognitieve functie bij kinderen en adolescenten.(40)

In humane (epidemiologische) studies is aangetoond dat een lagere O3I, vergeleken met een hogere of optimale O3I (8-11%), is geassocieerd met een grotere kans op ischemische beroerte, kleiner hersenvolume, cognitieve achteruitgang, snellere progressie naar dementie, psychische aandoeningen (waaronder depressie, bipolaire stoornis, psychose en schizofrenie) en verstoring van complexe hersenfuncties.(35,105) Vanaf 45 jaar is het zinvol om ten minste 1000 mg DHA (en EPA) in te nemen om achteruitgang van het geheugen tegen te gaan, is de conclusie van een systematische review en meta-analyse van humane studies.(27) Een systematische review van interventiestudies concludeerde dat suppletie met DHA (en EPA) met name gunstige effecten heeft in het beginstadium van de ziekte van Alzheimer.(106) Een goede langeketen omega 3-vetzuurstatus verbetert het herstel na hersenletsel en beschermt tegen hersenveroudering door fijnstof.(35,107) Een lage inname van EPA en DHA vergroot op termijn mogelijk de kans op multiple sclerose.(108,109) Suppletie met een hoge dosis EPA en DHA (vanaf 4 gram visolie per dag) kan bij manifeste multiple sclerose de frequentie van relapses en spiegels van ontstekingsmarkers (zoals TNF-alfa, IL-6, IFN-gamma en IL-1 bèta) verlagen, ziekteprogressie remmen en de kwaliteit van leven verhogen.(109)

Onvoldoende toevoer van langeketen omega 3-vetzuren vanaf de conceptie tot volwassen leeftijd vergroot vermoedelijk de kans op hersenaandoeningen zoals ADHD, autismespectrumstoornis en majeure depressie.(110,111) Suppletie met EPA en DHA kan symptomen van deze hersenaandoeningen verlichten, vooral als de O3I laag is en/of er sprake is van een hoge ontstekingsactiviteit.(110,112) Suppletie met langeketen omega 3-vetzuren (1300-1500 mg/dag gedurende 16-24 weken) heeft een positieve invloed op lethargie en hyperactiviteit bij kinderen en adolescenten met een autismespectrumstoornis.(110,111) Bij majeure depressie wordt, net als bij volwassenen, aangeraden om gedurende (ten minste) 12-16 weken 1000-2000 mg EPA (dat de sterkste antidepressieve activiteit heeft) te suppleren in combinatie met DHA met een EPA:DHA ratio van 2:1 of minimaal 60% EPA.(110,113) Depressie gaat gepaard met een verlaagde O3I en EPA en DHA hebben vermoedelijk synergetische effecten bij depressie.(145) Bij ADHD is het advies gedurende 16-24 weken minimaal 750 mg EPA en DHA te suppleren en de dosis EPA te verhogen naar 1200 mg/dag bij een verhoogde ontstekingsactiviteit of allergie.(110)

In een humane studie met gezonde jongvolwassenen leidde inname van een DHA-rijk supplement (DHA 900 mg/dag, EPA 270 mg/dag) gedurende 26 weken tot verhoging van de slaapefficiëntie (percentage van de totale tijd in bed dat iemand slaapt), sneller in slaap vallen, beter doorslapen, langer in bed liggen en minder verfrist opstaan, vergeleken met placebo.(114) Suppletie met EPA (EPA 900 mg/dag, DHA 360 mg/dag) daarentegen leidde tot niet-significante verbetering van de slaapefficiëntie, een korter verblijf in bed en verfrist ontwaken, vergeleken met placebo. Vooral DHA heeft een gunstige invloed op het slapen, terwijl EPA mogelijk de slaapcyclus reguleert zodat iemand niet te lang of te kort slaapt.(114) In een humane studie met 66 gezonde volwassenen (≥45 jaar) met slaapproblemen leidde suppletie met EPA en DHA (respectievelijk 284 en 576 mg per dag gedurende 12 weken) tot significante verbetering van de slaapkwaliteit.(115)

Diverse waarnemingen

• Een lage O3I is geassocieerd met snellere biologische veroudering en een grotere sterftekans.(71,116,117)
• ME/CVS (myalgische encefalomyelitis of chronisch vermoeidheidssyndroom) is geassocieerd met een lage O3I.(118)
• Een O3I <6,6% is geassocieerd met een verhoogde systemische ontstekingsactiviteit, gemeten met NLR (neutrofiel-lymfocytratio), een biomarker voor systemische ontsteking en de balans tussen aangeboren en verworven immuunsysteem.(74)
• Patiënten met ernstige COVID-19 hebben een lage O3I, vergeleken met gezonde controles, en de O3I is bovendien invers gecorreleerd met de kans aan de beademing te komen en/of te overlijden.(119)
• Een O3I >5,6% is nodig voor een normale structuur en functie van rode bloedcellen, gemeten met de RDW (Red blood cell Distribution Width), een maat voor de vervormbaarheid en variatie in grootte van erytrocyten.(120) De RDW wordt gebruikt om sikkelcelanemie en anemie door een nutriënttekort (foliumzuur, ijzer, vitamine B12) op te sporen, maar is ook een goede voorspeller van sterfte door hart- en vaatziekten, COVID-19, sepsis, longziekte en kanker.(120)
• De O3I is invers gecorreleerd met de kans op diabetes type 2, concludeerde een recente systematische review en meta-analyse van 8 Aziatische patiënt-controlestudies.(121) Een laag gehalte EPA en DHA in vetweefsel, rode bloedcellen en bloedplasma of -serum was in een andere meta-analyse van 20 prospectieve cohortstudies uit 14 westerse landen eveneens gecorreleerd met een grotere kans op diabetes type 2.(122)
• Een hoog gehalte EPA en DHA in plasma of erytrocyten is geassocieerd met een kleinere kans op metabool syndroom.(123)
• Duursporters hebben vaak een lage O3I, die tijdens het sportseizoen nog verder daalt, hetgeen onder meer kan leiden tot meer spierpijn, een minder snel herstel na inspanning en minder stabiele gewrichten.(124-129)
• Agressie en vijandigheid is geassocieerd met een verlaagde O3I; suppletie met EPA en DHA kan agressie en antisociaal gedrag verminderen bij kinderen en volwassenen.(130,131)
• In een humane studie was een hoge O3I (≥8%), vergeleken met een lagere O3I (<8%), geassocieerd met een betere astmacontrole en minder behoefte aan inhalatiecorticosteroïden.(132)

• Veroudering: biologische veroudering (116), systemische laaggradige ontsteking (134), 'inflammaging' (135,136);
• Zwangerschap en lactatie (32,79,80,95,96);
• Hart en bloedvaten: hypertensie (27,240,241), atherosclerose (58,59), kransvatziekte (239), hartinfarct (27,37,49), hartritmestoornissen (27,37,137,138), hartfalen (139), beroerte (140-142), atherotrombose (143), veneuze trombo-embolie (144), perifere vasculaire ziekte (72);
• Stofwisseling: overgewicht/obesitas (4,17,146), metabool syndroom (123,147,148), diabetes type 2 (121,122,149), zwangerschapsdiabetes (150,151), hypertriglyceridemie (27,76,152);
• Lever en galblaas: niet-alcoholische leververvetting (153,154), galstenen (155,156);
• Ogen: leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie (AMD) (157-159), verhoogde intra-oculaire druk (160), glaucoom (161,162), diabetische retinopathie (163,164), allergische conjunctivitis (165), droge ogen (166-168) en mogelijk myopie (bijziendheid) (169);
• Hersenen/zenuwstelsel: ondersteuning hersenontwikkeling kinderen en adolescenten en (complexe) hersenfuncties op alle leeftijden (32,35,97-99,101), leeftijdsgerelateerde cognitieve achteruitgang (101,104), dementie/ziekte van Alzheimer (10,11,106,145), multiple sclerose (108,109), migraine (170,171), chronische hoofdpijn (172,173), hersenletsel (174,175), neuropathische pijn (176,177);
• Psyche: psychische stress (178,179), werkgerelateerde burn-out (180,181), PTSS (posttraumatische stressstoornis) (130), ADHD (110), anorexia nervosa (182), borderline persoonlijkheidsstoornis (183), agressie/vijandigheid (130,131,184,185), impulsiviteit (185), angststoornis (186), depressie (133,184), preventie postpartum depressie (79,85,86), bipolaire stoornis (187,188), suïcidaliteit (184), schizofrenie (189,190), psychose (105), autismespectrumstoornis (110);
• Bewegingsapparaat: reumatoïde artritis (191), osteoartritis (192,193), lage rugpijn (194), sarcopenie (onder meer bij ouderen en mensen met obesitas, kanker, COPD, hartfalen, reuma, diabetes type 2) (195-198), osteoporose (preventie) (2,196);
• Sport (124-129);
• Periodontitis (199);
• Allergie: astma (89,132), atopische dermatitis (200,201), allergische conjunctivitis (201), allergische rinitis (202,203);
• Auto-immuniteit (8), SLE (systemische lupus erythematodes) (204);
• Kanker: preventie (6,7), betere conditie en kwaliteit van leven (205-207), cachexie (208-209);
• Preventie colorectale adenomen (210);
• Voortplanting: mannelijke en vrouwelijke sub- en infertiliteit (211-214), geassisteerde voortplanting waaronder in-vitrofertilisatie (215,216);
• Menstruatie: premenstrueel syndroom (217), dysmenorroe (218);
• PCOS (polycysteus-ovariumsyndroom) (219,220);
• Maag-darmkanaal: stressgeïnduceerde maagzweer (221), PDS (prikkelbaredarmsyndroom) (222), inflammatoire darmziekten (223);
• Huid: veneuze beenzweer (224), ulcus cruris (open been) (224), acne vulgaris (200), psoriasis (200), remming huidveroudering (225);
• Luchtwegen: astma (89,226), COPD (227), COVID-19 (119,228,229);
• Slapen: slecht slapen (114,115), slaapapneu (230,231);
• Nieren: chronisch nierfalen (232-234), preventie nierstenen (calciumoxalaat) (235);
• Bloed: sikkelcelziekte (236-238).

1. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet, the omega-6/omega-3 ratio and genetic variation: nutritional implications for chronic diseases. Biomed Pharmacother. 2006;60:502-7.
2. Dou Y et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acid on bone health: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Food Sci Nutr. 2021;10(1):145-54.
3. Sioen I et al. Systematic review on n-3 and n-6 polyunsaturated fatty acid intake in European countries in light of the current recommendations - focus on specific population groups. Ann Nutr Metab. 2017;70(1):39-50.
4. Mariamenatu AH et al. Overconsumption of omega-6 polyunsaturated fatty acids (PUFAs) versus deficiency of omega-3 PUFAs in modern-day diets: the disturbing factor for their "balanced antagonistic metabolic functions" in the human body. J Lipids. 2021;2021:8848161.
5. Takic M et al. Effects of dietary alpha-linolenic acid treatment and the efficiency of its conversion to eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in obesity and related diseases. Molecules. 2022;27:4471.
6. Nindrea RD et al. Association of dietary intake ratio of n-3/n-6 polyunsaturated fatty acids with breast cancer risk in Western and Asian cCountries: a meta-analysis. Asian Pac J Cancer Prev. 2019;20(5):1321-7.
7. Lee JY et al. Chemopreventive and chemotherapeutic effects of fish oil derived omega-3 polyunsaturated fatty acids on colon carcinogenesis. Clin Nutr Res. 2017;6(3):147-60.
8. Li X et al. Therapeutic potential of ω-3 polyunsaturated fatty acids in human autoimmune diseases. Front Immunol. 2019;10:2241.
9. Middleton P et al. Omega-3 fatty acid addition during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11:CD003402.
10. Wood AH et al. Dietary and supplemental long-chain omega-3 fatty acids as moderators of cognitive impairment and Alzheimer's disease. Eur J Nutr. 2022;61(2):589-604.
11. Liu X et al. Association of fish oil supplementation with risk of incident dementia: a prospective study of 215,083 older adults. Clin Nutr. 2022;41(3):589-98.
12. Simopoulos AP. Evolutionary aspects of diet: the omega-6/omega-3 ratio and the brain. Mol Neurobiol. 2011;44:203-15.
13. Hibbeln JR et al. Healthy intakes of n-3 and n-6 fatty acids: estimations considering worldwide diversity. Am J Clin Nutr. 2006;83(Suppl. 6):1483S-93S.
14. Stark K et al. Global survey of the omega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in the blood stream of healthy adults. Prog Lipid Res. 2016;63:132-52.
15. Spector AA et al. Discovery of essential fatty acids. J Lipid Res. 2015;56(1):11-21.
16. Burns-Whitmore B et al. Alpha-linolenic and linoleic fatty acids in the vegan diet: do they require dietary reference intake/adequate intake special consideration? Nutrients. 2019;11:2365.
17. Simopoulos AP. An increase in the omega-6/omega-3 fatty acid ratio increases the risk for obesity. Nutrients. 2016;8(3):128.
18. Gibson RA et al. Docosahexaenoic acid synthesis from alpha-linolenic acid is inhibited by diets high in polyunsaturated fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2013;88:139-46.
19. Simopoulos AP. Importance of the omega-6/omega-3 balance in health and disease: evolutionary aspects of diet. World Rev Nutr Diet. 2011;102:10-21.
20. Simopoulos A. The importance of the omega6/omega 3 fatty acid ratio in cardiovascular disease and other diseases. Exp Bio. Med. (Maywood) 2008;223:674-88.
21. Williams CM et al. Long-chain n-3 PUFA: plant v. marine sources. Proc Nutr Soc. 2006;65(1):42-50.
22. Burdge GC et al. Conversion of alpha-linolenic acid to eicosapentaenoic, docosapentaenoic and docosahexaenoic acids in young women. Br J Nutr. 2002;88:411-20.
23. Metherel AH et al. Compound-specific isotope analysis reveals no retroconversion of DHA to EPA but substantial conversion of EPA to DHA following supplementation: a randomized control trial. Am J Clin Nutr 2019;110:823-31.
24. Valenzuela R et al. The importance of the long-chain polyunsaturated fatty acid n-6 / n-3 ratio in development of non-alcoholic fatty liver associated with obesity. Food Funct. 2011;2:644-8.
25. Fekete K et al. Long-chain polyunsaturated fatty acid status in obesity: a systematic review and meta-analysis. Obes Rev. 2015;16:488-97.
26. Elagizi A et al. An update on omega-3 polyunsaturated fatty acids and cardiovascular health. Nutrients. 2021;13(1):204.
27. Yurko-Mauro K. Docosahexaenoic acid and adult memory: a systematic review and meta-analysis PLoS One. 2015;10(3):e0120391.
28. Simopoulos AP et al. Workshop statement on the essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2000;63(3):119-21.
29. Li J et al. Health benefits of docosahexaenoic acid and its bioavailability: a review. Food Sci Nutr. 2021;9:5229-43.
30. European Food Safety Authority NDA Panel. Scientific opinion on dietary reference values for fats, including saturated fatty acids, polyunsaturated fatty acids, monounsaturated fatty acids, trans fatty acids, and cholesterol. EFSA J. 2010;8:1461.
31. EFSA Panel on Dietetic Products Nutrition and Allergies Scientific opinion on nutrient requirements and dietary intakes of infants and young children in the European union. EFSA J. 2013;11:3408.
32. Von Schacky C. Omega-3 index in 2018/19. Proc Nutr Soc. 2020 May 11:1-7.
33. Cholewski M et al. A comprehensive review of chemistry, sources and bioavailability of omega-3 fatty acids. Nutrients. 2018;10(11). pii: E1662.
34. O’Keefe EL et al. Sea change for marine omega-3s: randomized trials show fish oil reduces cardiovascular events. Mayo Clin Proc. 2019;94:2524-33.
35. Von Schacky C. Importance of EPA and DHA blood levels in brain structure and function. Nutrients. 2021;13(4):1074.
36. Sarter B et al. Blood docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in vegans: associations with age and gender and effects of an algal-derived omega-3 fatty acid supplement. Clin Nutr. 2015;34:212-18.
37. DiNicolantonio JJ et al. The benefits of marine omega-3s for preventing arrhythmias. Open Heart. 2020;7(1):e000904.
38. Stark KD et al. Global survey of the omega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid in the blood stream of healthy adults. Prog Lipid Res. 2016;63:132-52.
39. Schuchardt JP et al. Red blood cell fatty acid patterns from 7 countries: focus on the omega-3 index. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2022;179:102418.
40. Van der Wurff IS et al. Effect of omega-3 long chain polyunsaturated fatty acids (n-3 LCPUFA) supplementation on cognition in children and adolescents: a systematic literature review with a focus on n-3 LCPUFA blood values and dose of DHA and EPA. Nutrients. 2020;12(10):3115.
41. Pinto AM et al. A comparison of heart rate variability, n-3 PUFA status and lipid mediator profile in age- and BMI-matched middle-aged vegans and omnivores. Br J Nutr. 2017;117:669-85.
42. Jackson KH et al. Association of reported fish intake and supplementation status with the omega-3 index. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019;142:4-10.
43. McDonnell SL et al. Cross-sectional study of the combined associations of dietary and supplemental eicosapentaenoic acid + docosahexaenoic acid on Omega-3 Index. Nutr Res. 2019;71:43-55.
44. Sprague M et al. Impact of sustainable feeds on omega-3 long-chain fatty acid levels in farmed Atlantic salmon, 2006–2015. Sci Rep. 2016:6:21892.
45. Walker RE et al. Predicting the effects of supplemental EPA and DHA on the omega-3 index. Am J Clin Nutr. 2019;110:1034-40.
46. Ramprasath VR et al. Supplementation of krill oil with high phospholipid content increases sum of EPA and DHA in erythrocytes compared with low phospholipid krill oil. Lipids Health Dis. 2015:14:142.
47. Ahn SH et al. Absorption rate of krill oil and fish oil in blood and brain of rats. Lipids Health Dis. 2018;17(1):162.
48. Allaire J et al. Supplementation with high-dose docosahexaenoic acid increases the Omega-3 Index more than high-dose eicosapentaenoic acid. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2017;120:8-14.
49. Meyer BJ et al. Effects of omega-3 long chain polyunsaturated fatty acid supplementation on cardiovascular mortality: the importance of the dose of DHA. Nutrients. 2017;9:1305.
50. Harris WS et al. The Omega-3 Index and relative risk for coronary heart disease mortality: estimation from 10 cohort studies. Atherosclerosis. 2017;262:51-54.
51. Flock MR et al. Determinants of erythrocyte omega-3 fatty acid content in response to fish oil supplementation: a dose-response randomized controlled trial. J Am Heart Assoc. 2013;2(6):e000513.
52. Billman GE. Homeostasis: the underappreciated and far too often ignored central organizing principle of physiology. Front Physiol. 2020;11:200.
53. Basil MC et al. Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2016;16:51-67.
54. Leuti A et al. Proresolving lipid mediators: endogenous modulators of oxidative stress. Oxid Med Cell Longev. 2019;2019:8107265.
55. Basil MC et al. Specialized pro-resolving mediators: endogenous regulators of infection and inflammation. Nat Rev Immunol. 2016;16(1):51-67.
56. Xu ZZ et al. Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat Med. 2010;16:592-7.
57. Serhan CN et al. Macrophage proresolving mediator maresin 1 stimulates tissue regeneration and controls pain. FASEB J. 2012;26:1755-65.
58. Doran AC. Inflammation resolution: implications for atherosclerosis. Circ Res. 2022;130(1):130-48.
59. Salazar J et al. Specialized proresolving lipid mediators: a potential therapeutic target for atherosclerosis. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3133.
60. Simonetto M et al. A novel anti-inflammatory role of omega-3 PUFAs in prevention and treatment of atherosclerosis and vascular cognitive impairment and dementia. Nutrients. 2019;11:2279.
61. Moro K et al. Resolvins and omega three polyunsaturated fatty acids: clinical implications in inflammatory diseases and cancer. World J Clin Cases. 2016;4(7):155-64.
62. Watson JE et al. Emerging class of omega-3 fatty acid endocannabinoids & their derivatives. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2019;143:106337.
63. De Melo Reis RA et al. Quality of life and a surveillant endocannabinoid system. Front Neurosci. 2021;15:747229.
64. Mechoulam R et al. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21-47.
65. Freitas HR et al. Polyunsaturated fatty acids and endocannabinoids in health and disease. Nutr Neurosci. 2018;21(10):695-714.
66. Saleh-Ghadimi S et al. Endocannabinoid system and cardiometabolic risk factors: A comprehensive systematic review insight into the mechanistic effects of omega-3 fatty acids. Life Sci. 2020;250:117556.
67. Roy J et al. Anti-tumorigenic properties of omega-3 endocannabinoid epoxides. J Med Chem. 2018;61(13):5569-79.
68. Fu Y et al. Associations among dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids, the gut microbiota, and intestinal immunity. Mediators Inflamm. 2021;2021:8879227.
69. Fu Y et al. Associations among dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids, the gut microbiota, and intestinal immunity. Mediators Inflamm. 2021;2021:8879227.
70. O’Keefe JH et al. Omega-3 fatty acid therapy: the tide turns for a fish story. Mayo Clin Proc. 2017;92:1-3.
71. Harris WS et al. Red blood cell polyunsaturated fatty acids and mortality in the womens’ health initiative study. J Clin Lipidol. 2017;11:250-59.
72. Ramirez JL et al. Peripheral artery disease is associated with a deficiency of erythrocyte membrane n-3 polyunsaturated fatty acids. Lipids. 2019;54:211-29.
73. Harris WS et al, Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). Blood n-3 fatty acid levels and total and cause-specific mortality from 17 prospective studies. Nat Commun. 2021;12(1):2329.
74. McBurney M et al. The omega-3 index is inversely associated with the neutrophil-lymphocyte ratio in adults. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2022;177:102397.
75. Berliner D et al. The omega-3 index in patients with heart failure: a prospective cohort study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019;140:34-41.
76. Hu Y et al. Marine omega-3 supplementation and cardiovascular disease: an updated meta-analysis of 13 randomized controlled trials involving 127.477 participants. J Am Heart Assoc. 2019;8(19):e013543.
77. Sekikawa A et al. Effect of high-dose marine omega-3 fatty acids on atherosclerosis: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. Nutrients. 2019;11(11):2599.
78. Heydari B et al. Effect of omega-3 acid ethyl esters on left ventricular remodeling after acute myocardial infarction. Circulation. 2016;134:378-91.
79. Von Schacky C. Omega-3 fatty acids in pregnancy - the case for a target Omega-3 Index. Nutrients. 2020;12:898.
80. Abdelrahman MA et al. Impact of n-3 polyunsaturated fatty acid intake in pregnancy on maternal health and birth outcomes: systematic review and meta-analysis from randomized controlled trails. Arch Gynecol Obstet. 2022 Mar 28.
81. Olsen SF et al. Plasma concentrations of long chain N-3 fatty acids in early and mid-pregnancy and risk of early preterm birth. EBioMedicine. 2018;35:325-33.
82. Hoge A et al. Impact of erythrocyte long-chain omega-3 polyunsaturated fatty acid levels in early pregnancy on birth outcomes: findings from a Belgian cohort study. J Perinatol. 2020;40:488-96.
83. Simmonds LA et al. Omega-3 fatty acid supplementation in pregnancy-baseline omega-3 status and early preterm birth: exploratory analysis of a randomised controlled trial. BJOG 2020; 127(8): 975-81.
84. Carlson SE et al. Higher dose docosahexaenoic acid supplementation during pregnancy and early preterm birth: a randomised, double-blind, adaptive-design superiority trial. EClinicalMedicine. 2021;36:100905.
85. Zhang MM et al. The efficacy and safety of omega-3 fatty acids on depressive symptoms in perinatal women: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Transl Psychiatry. 2020;10(1):193.
86. Hoge A et al. Imbalance between omega-6 and omega-3 polyunsaturated fatty acids in early pregnancy is predictive of postpartum depression in a Belgian cohort. Nutrients. 2019;11:E876.
87. Best KP et al. Omega-3 long-chain PUFA intake during pregnancy and allergic disease outcomes in the offspring: A systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Am J Clin Nutr. 2016;103:128-43.
88. Hansen S et al. Fish oil supplementation during pregnancy and allergic respiratory disease in the adult offspring. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(1):104-111.
89. Jia Y et al. A dose‑response meta‑analysis of the association between the maternal omega‑3 long‑chain polyunsaturated fatty acids supplement and risk of asthma/wheeze in offspring. BMC Pediatr. 2022;22(1):422.
90. Birch EE et al. The impact of early nutrition on incidence of allergic manifestations and common respiratory illnesses in children. J Pediatr. 2010;156(6):902-6.
91. Foiles AM et al. Formula with long-chain polyunsaturated fatty acids reduces incidence of allergy in early childhood. Pediatr Allergy Immunol. 2016;27(2):156-61.
92. Gellert S et al. Higher omega-3 index and DHA status in pregnant women compared to lactating women - results from a German nation-wide cross-sectional study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2016;109:22-8.
93. Ter Borg S et al. Food consumption, nutrient intake and status during the first 1000 days of life in the Netherlands: a systematic review. Nutrients. 2019;11(4):860.
94. Kuipers RS et al. Maternal DHA equilibrium during pregnancy and lactation is reached at an erythrocyte DHA content of 8 g/100 g fatty acids. J Nutr. 2011;141:418-27.
95. Kuipers RS et al. Maternal DHA equilibrium during pregnancy and lactation is reached at an erythrocyte DHA content of 8 g/100 g fatty acids. J Nutr. 2011;141(3):418-27.
96. Stoutjesdijk E et al. Fish oil supplemental dose needed to reach 1g% DHA+EPA in mature milk. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018;128:53-61.
97. Stonehouse W. Does consumption of long chain omega-3 PUFA enhance cognitive performance in healthy school-aged children and throughout adulthood? Evidence from clinical trials. Nutrients. 2014;6(7):2730-58.
98. Adjepong M et al. Whole blood n-3 fatty acids are associated with executive function in 2–6-year-old Northern Ghanaian children. J Nutr Biochem. 2018;57:287-93.
99. Dretsch MN et al. Effects of omega-3 fatty acid supplementation on neurocognitive functioning and mood in deployed U.S. Soldiers: a pilot study. Mil Med. 2014;179:396-403.
100. Tan ZS et al. Red blood cell omega-3 fatty acid levels and markers of accelerated brain aging. Neurology. 2012;78:658-64.
101. Lukaschek K et al. Cognitive impairment is associated with low omega-3 index in the elderly. Results from the KORA-Age study. Dementia Geriatr Cogn Dis. 2016;42:236-45.
102. Bigornia SJ et al. Prospective associations of erythrocyte composition and dietary intake of n-3 and n-6 PUFA with measures of cognitive function. Nutrients. 2018;10:1253.
103. Witte AV et al. Long-chain omega-3 fatty acids improve brain function and structure in older adults. Cereb Cortex. 2014;24:3059-68.
104. Külzow N et al. Impact of omega-3 fatty acid supplementation on memory functions in healthy older adults. J Alzheimers Dis. 2016;51:713-25.
105. Alqarni A et al. Comparison of erythrocyte omega-3 index, fatty acids and molecular phospholipid species in people at ultra-high risk of developing psychosis and healthy people. Schizophr Res. 2020;226:44-51.
106. Canhada S et al. Omega-3 fatty acids’ supplementation in Alzheimer’s disease: a systematic review. Nutr Neurosci. 2018;21:529-38.
107. Chen C et al. Erythrocyte omega-3 index, ambient fine particle exposure and brain aging. Neurology. 2020;95:e995-e1007.
108. Langer-Gould A et al. Seafood, fatty acid biosynthesis genes and multiple sclerosis susceptibility. Mult Scler. 2020;26:1476-85.
109. AlAmmar WA et al. Effect of omega-3 fatty acids and fish oil supplementation on multiple sclerosis: a systematic review. Nutr Neurosci. 2019;24(7):569-79.
110. Chang JP et al. Nutritional neuroscience as mainstream of psychiatry: the evidence-based treatment guidelines for using omega-3 fatty acids as a new treatment for psychiatric disorders in children and adolescents. Clin Psychopharmacol Neurosci. 2020;18:469-83.
111. Mazahery H et al. Relationship between long chain n-3 polyunsaturated fatty acids and autism spectrum disorder: systematic review and meta-analysis of case-control and randomised controlled trials. Nutrients. 2017;9:155.
112. Fraguas D et al. Dietary interventions for autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics. 2019;144:e20183218.
113. Guu TW et al. International Society for Nutritional Psychiatry Research Practice guidelines for omega-3 fatty acids in the treatment of major depressive disorder. Psychother Psychosom. 2019;88(5):263-73.
114. Patan MJ et al. Differential effects of DHA- and EPA-rich oils on sleep in healthy young adults: a randomized controlled trial. Nutrients. 2021;13(1):248.
115. Yokoi-Shimizu K et al. Effect of docosahexaenoic acid and eicosapentaenoic acid supplementation on sleep quality in healthy subjects: a randomized, double-blinded, placebo-controlled trial. Nutrients. 2022;14(19):4136.
116. Ogłuszka M et al. Effect of omega-3 fatty acids on telomeres - are they the elixir of youth? Nutrients. 2022;14(18):3723.
117. Harris WS et al. Erythrocyte long-chain omega-3 fatty acid levels are inversely associated with mortality and with incident cardiovascular disease: the Framingham Heart Study. J Clin Lipidol. 2018;12:718-27.
118. Castro-Marreroa J et al. Low omega-3 index and polyunsaturated fatty acid status in patients with chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018;139:20-4.
119. Zapata BR et al. Omega-3 index and clinical outcomes of severe COVID-19: preliminary results of a cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health. 2021;18(15):7722.
120. McBurney M et al. Omega-3 index is directly associated with a healthy red blood cell distribution width. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2022;176:102376.
121. Ma MY et al. Omega-3 index and type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2021;174:102361.
122. Qian F et al. Fatty Acids and Outcomes Research Consortium (FORCE). N-3 fatty acid biomarkers and incident type 2 diabetes: an individual participant-level pooling project of 20 prospective cohort studies. Diabetes Care. 2021;44(5):1133-42.
123. Jang H et al. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids and metabolic syndrome: a systematic review and meta-analysis. Clin Nutr. 2020;39:767-73.
124. Von Schacky C et al. Low omega-3 index in 106 German elite winter endurance athletes - a pilot study. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2014;24:559-64.
125. Anzalone A et al. The omega-3 index in national collegiate athletic association division I collegiate football athletes. J Athl Train. 2019;54:7-11.
126. Davinelli S et al. Relationship between distance run per week, omega-3 index, and arachidonic acid (AA)/eicosapentaenoic acid (EPA) ratio: an observational retrospective study in non-elite runners. Front Physiol. 2019;10:487.
127. Kim J et al. A review of nutritional intervention on delayed onset muscle soreness. Part I. J Exerc Rehabil. 2014;10:349-56.
128. Ochi E et al. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) in muscle damage and function. Nutrients. 2018;10:E552.
129. Hudek R et al. Degenerative rotator cuff tears are associated with a low omega-3 index. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2019;148:35-40.
130. Bozzatello P et al. Polyunsaturated fatty acids: what is their role in treatment of psychiatric disorders? Int J Mol Sci. 2019;20:5257.
131. Gajos JM et al. The effect of omega-3 fatty acids on aggression: a meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2016;69:147-58.
132. Stoodley I et al. Higher omega-3 index is associated with better asthma control and lower medication dose: a cross-sectional study. Nutrients. 2020;12:74.
133. Luo XD et al. High-dose omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation might be more superior than low-dose for major depressive disorder in early therapy period: a network meta-analysis. BMC Psychiatry. 2020;20:248.
134. DiNicolantonio JJ et al. Importance of maintaining a low omega-6/omega-3 ratio for reducing inflammation. Open Heart. 2018;5(2):e000946.
135. Custodero C et al. Evidence-based nutritional and pharmacological interventions targeting chronic low-grade inflammation in middle-age and older adults: a systematic review and meta-analysis. Ageing Res Rev. 2018;46:42-59.
136. Tan A et al. Supplementation with eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid reduces high levels of circulating proinflammatory cytokines in aging adults: A randomized, controlled study. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2018;132:23-9.
137. Von Schacky C. Omega-3 fatty acids: anti-arrhythmic, pro-arrhythmic, or both? Front Physiol. 2012;3:88.
138. Rix TA et al. Omega-3 fatty acids in adipose tissue and risk of atrial fibrillation. Eur J Clin Invest. 2022;52(1):e13649.
139. Sakamoto A et al. Marine-derived omega-3 polyunsaturated fatty acids and heart failure: current understanding for basic to clinical relevance. Int J Mol Sci. 2019;20(16):4025.
140. Cupino A et al. Are total omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids predictors of fatal stroke in the Adventist Health Study 2 prospective cohort? PLoS One. 2022;17(9):e0274109.
141. Ueno Y et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and stroke burden. Int J Mol Sci. 2019;20:5549.
142. Tułowiecka N et al. The role of resolvins: EPA and DHA derivatives can be useful in the prevention and treatment of ischemic stroke. Int J Mol Sci. 2020;21:7628.
143. DiNicolantonio JJ et al. Importance of maintaining a low omega-6/omega-3 ratio for reducing platelet aggregation, coagulation and thrombosis. Open Heart. 2019;6(1):e001011.
144. Reiner MF et al. Omega-3 fatty acids predict recurrent venous thromboembolism or total mortality in elderly patients with acute venous thromboembolism. J Thromb Haemost. 2017;15(1):47-56.
145. Song C et al. The role of omega-3 polyunsaturated fatty acids eicosapentaenoic and docosahexaenoic acids in the treatment of major depression and Alzheimer’s disease: acting separately or synergistically? Prog Lipid Res. 2016;62:41-54.
146. Shin S. Regulation of adipose tissue biology by long-chain fatty acids: metabolic effects and molecular mechanisms J Obes Metab Syndr. 2022;31:147-60.
147. Agrawal R et al. 'Metabolic syndrome' in the brain: deficiency in omega-3 fatty acid exacerbates dysfunctions in insulin receptor signalling and cognition. J Physiol. 2012;590(10):2485-99.
148. Simopoulos AP. Dietary omega-3 fatty acid deficiency and high fructose intake in the development of metabolic syndrome, brain metabolic abnormalities, and non-alcoholic fatty liver disease. Nutrients. 2013;5(8):2901-23.
149. Khalili L et al. Effect of n-3 (Omega-3) polyunsaturated fatty acid supplementation on metabolic and inflammatory biomarkers and body weight in patients with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of RCTs. Metabolites. 2021;11:742.
150. Zhong N et al. The efficacy of omega-3 fatty acid for gestational diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Gynecol Endocrinol. 2019;35(1):4-9.
151. Gao L et al. The impact of omega-3 fatty acid supplementation on glycemic control in patients with gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled studies. J Matern Fetal Neonatal Med. 2020;33(10):1767-73.
152. Skulas-Ray AC et al. Omega-3 fatty acids for the management of hypertriglyceridemia: a science advisory from the American Heart Association. Circulation. 2019;140(12):e673-e691.
153. Lee CH et al. Effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation on non-alcoholic fatty liver: a systematic review and meta-analysis. Nutrients. 2020;12:2769.
154. De Castro GS et al. Non-alcoholic fatty liver disease and its treatment with n-3 polyunsaturated fatty acids. Clin Nutr. 2018;37(1):37-55.
155. Sun Q et al. Association between omega-3/6 fatty acids and cholelithiasis: a mendelian randomization study. Front Nutr. 2022;9:964805.
156. Cariati A et al. Could omega-3 fatty acid prolonged intake reduce the incidence of symptomatic cholesterol gallstones disease? Clin Nutr. 2013;32(3):486-7.
157. Jiang H et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids and fish intake and risk of age-related macular degeneration. Clin Nutr. 2021;40(12):5662-73.
158. Zhong Y et al. Dietary fatty acid intake, plasma fatty acid levels, and the risk of age-related macular degeneration (AMD): a dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. Eur J Nutr. 2021;60(6):3013-27.
159. Ren J et al. Long-chain polyunsaturated fatty acids and their metabolites regulate inflammation in age-related macular degeneration. J Inflamm Res. 2022;15:865-80.
160. Downie LE et al. Oral omega-3 supplementation lowers intraocular pressure in normotensive adults. Trans Vis Sci Tech. 2018;7(3):1.
161. Perez de Arcelus M et al. Omega 3:6 ratio intake and incidence of glaucoma: the SUN cohort. Clin Nutr. 2014;33:1041-5.
162. Wang YE et al. Association of dietary fatty acid intake with glaucoma in the United States. JAMA Ophthalmol. 2018;136(2):141-7.
163. Eynard AR et al. Role of ω3 polyunsaturated fatty acids in diabetic retinopathy: a morphological and metabolically cross talk among blood retina barriers damage, autoimmunity and chronic inflammation. Lipids Health Dis. 2019;18(1):114.
164. Sala-Vila A et al. Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) Investigators. Dietary marine ω-3 fatty acids and incident sight-threatening retinopathy in middle-aged and older individuals with type 2 diabetes: prospective investigation from the PREDIMED trial. JAMA Ophthalmol. 2016;134(10):1142-9.
165. Hirakata T et al. Dietary ω-3 fatty acids alter the lipid mediator profile and alleviate allergic conjunctivitis without modulating Th2 immune responses. FASEB J. 2019;33(3):3392-403.
166. Downie LE et al. Omega‐3 and omega‐6 polyunsaturated fatty acids for dry eye disease. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2019(12):CD011016.
167. Giannaccare G et al. Efficacy of omega-3 fatty acid supplementation for treatment of dry eye disease: a meta-analysis of randomized clinical trials. Cornea. 2019;38(5):565-573.
168. Lem DW et al. Can nutrition play a role in ameliorating digital eye strain? Nutrients. 2022;14:4005.
169. Pan M et al. Dietary ω-3 polyunsaturated fatty acids are protective for myopia. Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(43):e2104689118.
170. Maghsoumi-Norouzabad L et al. Effects of omega-3 fatty acids on the frequency, severity, and duration of migraine attacks: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Nutr Neurosci. 2018;21:614-23.
171. Soveyd N et al. Molecular mechanisms of omega-3 fatty acids in the migraine headache. Iran J Neurol. 2017;16(4):210-7.
172. Ramsden C et al. Targeted alterations in dietary n-3 and n-6 fatty acids improve life functioning and reduce psychological distress among patients with chronic headache: a secondary analysis of a randomized trial. Pain. 2015; 156:587-96.
173. Ramsden CE et al. Targeted alteration of dietary n-3 and n-6 fatty acids for the treatment of chronic headaches: a randomized trial. Pain. 2013;154(11):2441-51.
174. Lewis M et al. Therapeutic use of omega-3 fatty acids in severe head trauma. Am J Emerg Med. 2013;31(1):273.e5-8.
175. Heileson JL et al. The effect of omega-3 fatty acids on a biomarker of head trauma in NCAA football athletes: a multi-site, non-randomized study. J Int Soc Sports Nutr. 2021;18(1):65.
176. Ko GD et al. Omega-3 fatty acids for neuropathic pain: case series. Clin J Pain. 2010;26(2):168-72.
177. Durán AM et al. Dietary omega-3 polyunsaturated fatty-acid supplementation upregulates protective cellular pathways in patients with type 2 diabetes exhibiting improvement in painful diabetic neuropathy. Nutrients. 2022;14(4):761.
178. Bradbury J et al. Are the adaptogenic effects of omega 3 fatty acids mediated via inhibition of proinflammatory cytokines? Evid Based Complement Alternat Med. 2012;2012:209197.
179. Carter JR et al. Fish oil and neurovascular reactivity to mental stress in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2013;304(7):R523-30.
180. Jahangard L et al. Omega-3-polyunsatured fatty acids (O3PUFAs), compared to placebo, reduced symptoms of occupational burnout and lowered morning cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology. 2019;109:104384.
181. Watanabe N et al. Omega-3 fatty acids for a better mental state in working populations - Happy Nurse Project: a 52-week randomized controlled trial. J Psychiatr Res. 2018;102:72-80.
182. Harrison TM et al. Omega-3 fatty acids and autonomic function in adolescents with anorexia: a randomized trial. Pediatr Res. 2022;92(4):1042-50.
183. Karaszewska DM et al. Marine omega-3 fatty acid supplementation for borderline personality disorder: a meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2021;82(3):20r13613.
184. Hibbeln JR et al. The potential for military diets to reduce depression, suicide, and impulsive aggression: a review of current evidence for omega-3 and omega-6 fatty acids. Mil Med. 2014;179(Suppl. 11):117-28.
185. Bellino S et al. Efficacy of polyunsaturated fatty acids (PUFAs) on impulsive behaviours and aggressiveness in psychiatric disorders. Int J Mol Sci. 2021;22:620.
186. Su KP et al. Association of use of omega-3 polyunsaturated fatty acids with changes in severity of anxiety symptoms: a systematic review and meta-analysis. JAMA Netw Open. 2018;1(5):e182327.
187. Balanzá-Martínez V et al. Therapeutic use of omega-3 fatty acids in bipolar disorder. Expert Rev Neurother. 2011;11(7):1029-47.
188. Saunders EF et al. Omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acids in bipolar disorder: a review of biomarker and treatment studies. J Clin Psychiatry. 2016;77(10):e1301-8.
189. Parletta N et al. People with schizophrenia and depression have a low omega-3 index. Prostaglandins Leukot Essent Fat Acids. 2016;110:42-7.
190. Hsu MC et al. Beneficial effects of omega-3 fatty acid supplementation in schizophrenia: possible mechanisms. Lipids Health Dis. 2020;19(1):159.
191. Sigaux H et al. Impact of type and dose of oral polyunsaturated fatty acid supplementation on disease activity in inflammatory rheumatic diseases: a systematic literature review and meta‑analysis. Arthritis Res Ther. 2022;24(1):100.
192. Cordingley DM et al. Omega-3 fatty acids for the management of osteoarthritis: a narrative review. Nutrients. 2022;14:3362.
193. Sibille KT et al. Omega-6: omega-3 PUFA ratio, pain, functioning, and distress in adults with knee pain. Clin J Pain. 2018;34(2):182-9.
194. NaPier Z et al. Omega-3 fatty acid supplementation reduces intervertebral disc degeneration. Med Sci Monit. 2019;25:9531-7.
195. Bird JK et al. The effect of long chain omega-3 polyunsaturated fatty acids on muscle mass and function in sarcopenia: a scoping systematic review and meta-analysis. Clin Nutr ESPEN. 2021;46:73-86.
196. Dupont J et al. The role of omega-3 in the prevention and treatment of sarcopenia. Aging Clin Exp Res. 2019;31(6):825-36.
197. Gray SR et al. Fish oil-derived n-3 polyunsaturated fatty acids for the prevention and treatment of sarcopenia. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2018;21:104-9.
198. Huang YH et al. Effects of omega-3 fatty acids on muscle mass, muscle strength and muscle performance among the elderly: a meta-analysis. Nutrients. 2020;12:3739.
199. Azuma MM et al. The use of omega-3 fatty acids in the treatment of oral diseases. Oral Dis. 2022;28(2):264-74.
200. Balić A et al. Omega-3 versus omega-6 polyunsaturated fatty acids in the prevention and treatment of inflammatory skin diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(3):741.
201. Li Y et al. The causal association of polyunsaturated fatty acids with allergic disease: a two-sample Mendelian randomization study. Front Nutr. 2022;9:962787.
202. Sawane K et al. Dietary omega-3 fatty acid dampens allergic rhinitis via eosinophilic production of the anti-allergic lipid mediator 15-hydroxyeicosapentaenoic acid in mice. Nutrients. 2019;11(12):2868.
203. Magnusson J et al. Fish and polyunsaturated fat intake and development of allergic and nonallergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1247-53.
204. Duarte-García A et al. Effect of omega-3 fatty acids on systemic lupus erythematosus disease activity: a systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev. 2020;19(12):102688.
205. Pradelli L et al. Cost-effectiveness of parenteral nutrition containing ω-3 fatty acids in hospitalized adult patients from 5 European countries and the US. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2021;45(5):999-1008.
206. Wei L et al. Multi-targeted therapy of cancer by omega-3 fatty acids - an update. Cancer Lett. 2022;526:193-204.
207. Freitas RD et al. Protective effects of omega-3 fatty acids in cancer-related complications. Nutrients. 2019;11(5):945.
208. Jin X et al. Omega-3 polyunsaterated fatty acids improve quality of life and survival, but not body weight in cancer cachexia: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. Nutr Res. 2022;107:165-78.
209. Gorjao R et al. New insights on the regulation of cancer cachexia by N-3 polyunsaturated fatty acids. Pharmacol Ther. 2019;196:117-34.
210. Wang T et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids, gut microbiota, microbial metabolites, and risk of colorectal adenomas. Cancers. 2022;14:4443.
211. Hosseini B et al. The effect of omega-3 fatty acids, EPA, and/or DHA on male infertility: a systematic review and meta-analysis. J Diet Suppl. 2019;16(2):245-56.
212. Falsig AL et al. The influence of omega-3 fatty acids on semen quality markers: a systematic PRISMA review. Andrology. 2019;7(6):794-803.
213. Stanhiser J et al. Omega-3 fatty acid supplementation and fecundability. Hum Reprod. 2022;37(5):1037-46.
214. Nehra D et al. Prolonging the female reproductive lifespan and improving egg quality with dietary omega-3 fatty acids. Aging Cell. 2012;11(6):1046-54.
215. Chiu YH et al. Serum omega-3 fatty acids and treatment outcomes among women undergoing assisted reproduction. Hum Reprod. 2018;33(1):156-65.
216. Lass A et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and IVF treatment. Reprod Biomed Online. 2019;38(1):95-9.
217. Mohammadi MM et al. Effect of omega-3 fatty acids on premenstrual syndrome: a systematic review and meta-analysis. J Obstet Gynaecol Res. 2022;48(6):1293-1305.
218. Mohammadi MM et al. The impact of omega-3 polyunsaturated fatty acids on primary dysmenorrhea: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Clin Pharmacol. 2022;78(5):721-31.
219. Yuan J et al. Efficacy of omega-3 polyunsaturated fatty acids on hormones, oxidative stress, and inflammatory parameters among polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Ann Palliat Med. 2021;10(8):8991-9001.
220. Salek M et al. N-3 fatty acids as preventive and therapeutic agents in attenuating PCOS complications. EXCLI J. 2019;18:558-75.
221. Sakr HI et al. The Effect of omega-3 therapy on induced hyperacidity. JMSCR. 2017;4(2):9222-34.
222. Chua CS et al. Fatty acid components in Asian female patients with irritable bowel syndrome. Medicine (Baltimore). 2017;96(49):e9094.
223. Durkin LA et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and the intestinal epithelium - a review. Foods. 2021;10:199.
224. Serini S et al. New insights on the effects of dietary omega-3 fatty acids on impaired skin healing in diabetes and chronic venous leg ulcers. Foods. 2021;10(10):2306.
225. Kim HH et al. Photoprotective and anti-skin-aging effects of eicosapentaenoic acid in human skin in vivo. J Lipid Res. 2006;47(5):921-30.
226. Adams S et al. Relationship between serum omega-3 fatty acid and asthma endpoints. Int J Environ Res Public Health. 2018;16(1):43.
227. Kotlyarov S et al. Anti-inflammatory function of fatty acids and involvement of their metabolites in the resolution of inflammation in chronic obstructive pulmonary disease. Int J Mol Sci. 2021;22:12803.
228. Nursyifa Fadiyah N et al. Potential of omega 3 supplementation for coronavirus disease 2019 (COVID-19): a scoping review. Int J Gen Med. 2022;15:3915-22.
229. Mazidimoradi A et al. The effect of polyunsaturated fatty acids on the severity and mortality of COVID patients: a systematic review. Life Sci. 2022;299:120489.
230. Ladesich JB et al. Membrane level of omega-3 docosahexaenoic acid is associated with severity of obstructive sleep apnea. J Clin Sleep Med. 2011;7(4):391-6.
231. Tittus J et al. Omega-3 index and obstructive sleep apnea: a cross-sectional study. J Clin Sleep Med. 2017;13(10):1131-1136.
232. Li WL et al. Dietary omega-3 fatty acid intake and mortality in CKD population: a 1999-2014 NHANES analysis. Am J Nephrol. 2021;52(12):909-18.
233. Lin YL et al. Omega-3 fatty acids improve chronic kidney disease-associated pruritus and inflammation. Medicina. 2022;58:796.
234. Hu J et al. Omega-3 fatty acid supplementation as an adjunctive therapy in the treatment of chronic kidney disease: a meta-analysis. Clinics (Sao Paulo). 2017;72(1):58-64.
235. Rogers AL et al. The efficacy of polyunsaturated fatty acids as protectors against calcium oxalate renal stone formation: a review. Nutrients. 2020;12:1069.
236. Daak A et al. Omega-3 fatty acids are a potential therapy for patients with sickle cell disease. Nat Rev Dis Primers. 2018;4(1):15.
237. Sins JW et al. Pharmacotherapeutical strategies in the prevention of acute, vaso-occlusive pain in sickle cell disease: a systematic review. Blood Adv. 2017;1(19):1598-1616.
238. Daak AA et al. Double-blind, randomized, multicenter phase 2 study of SC411 in children with sickle cell disease (SCOT trial). Blood Adv. 2018;2(15):1969-1979.
239. Feuchtner G et al. The effect of omega-3 fatty acids on coronary atherosclerosis quantified by coronary computed tomography angiography. Clin Nutr. 2021;40(3):1123-9.
240. Palmu J et al. Eicosanoid inflammatory mediators are robustly associated with blood pressure in the general population. J Am Heart Assoc. 2020;9(19):e017598.
241. Zhang X et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids intake and blood pressure: a dose-response meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2022;11(11):e025071.